遺傳毒性試驗(yàn)用于檢測通過不同機(jī)制誘導(dǎo)遺傳性損傷的化合物的體外和體內(nèi)試驗(yàn)。這些試驗(yàn)?zāi)軐NA損傷及其損傷的固定進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)鑒定。遺傳毒性研究是藥物毒理學(xué)試驗(yàn)的重要組成部分，尤其是在藥物篩選階段，遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果在很大程度上可能影響到藥物開發(fā)的進(jìn)程。

遺傳毒性包括多種試驗(yàn)，針對不同藥物需要依據(jù)藥物類型和其特點(diǎn)來選擇開展的遺傳毒性試驗(yàn)組合。

【圖1】遺傳毒性試驗(yàn)類型及檢測終點(diǎn)

• 納米級藥物載體可以進(jìn)入毛細(xì)血管，在血液循環(huán)系統(tǒng)自由流動，還可穿過細(xì)胞，被組織與細(xì)胞以胞飲的方式吸收，提高生物利用率。

• 納米載體的比表面積高，水溶性差的藥物在納米載體中的溶解度相對增強(qiáng)，克服無法通過常規(guī)方法制劑的難題。

• 納米載體經(jīng)特殊加工后可制成靶向定位系統(tǒng)，如磁性載藥納米微粒。可降低藥物劑量減輕副作用。

• 延長藥物的體內(nèi)半衰期，借由控制聚合物在體內(nèi)的降解速度，能使半衰期短的藥物維持一定水平，可改善療效及降低副作用，減少患者服藥次數(shù)。

• 可消除特殊生物屏障對藥物作用的限制，如血腦屏障、血眼屏障及細(xì)胞生物膜屏障等，納米載體微?？纱┻^這些屏障部位進(jìn)行治療。

• 脂質(zhì)體納米藥物制劑
• 無機(jī)納米藥物制劑
• 聚合物納米藥物制劑
• 自組裝納米藥物制劑
• 其他載體納米藥物制劑^[2]

納米材料廣泛存在，納米顆?？赡軐NA損傷從而誘發(fā)癌癥；有研究發(fā)現(xiàn)，越小的納米顆粒越有可能穿透細(xì)胞并產(chǎn)生毒性作用。

2.納米藥物遺傳毒性作用機(jī)制

• 納米藥物未進(jìn)入細(xì)胞核，通過誘導(dǎo)大量活性氧或者炎癥因子的生成間接導(dǎo)致遺傳物質(zhì)損傷；
• 納米藥物通過擴(kuò)散、穿越核孔復(fù)合體和在細(xì)胞有絲分裂或者減數(shù)分裂過程中被核膜包裹三種途徑進(jìn)入細(xì)胞核，直接作用于DNA導(dǎo)致遺傳物質(zhì)損傷^[3]。
  

細(xì)菌存在細(xì)胞壁、無內(nèi)吞做作用能力，納米藥物不易與細(xì)菌遺傳物質(zhì)充分接觸，用Ames試驗(yàn)評價(jià)納米藥物的致突變性存在假陰性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，采用Ames試驗(yàn)評價(jià)納米藥物時(shí)，宜提供細(xì)菌對該納米藥物的攝取、分散情況以及抑菌作用的相關(guān)數(shù)據(jù)。當(dāng)Ames實(shí)驗(yàn)不適用時(shí)，體外哺乳動物細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)（如小鼠淋巴瘤細(xì)胞TK基因突變實(shí)驗(yàn)）可作為一種替代試驗(yàn)^[5]。

應(yīng)使用可以攝取納米材料的遺傳物質(zhì)穩(wěn)定的細(xì)胞統(tǒng)，在開展試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對其攝取能力進(jìn)行分析。納米材料進(jìn)入細(xì)胞較緩慢且蓄積時(shí)間較久，常規(guī)細(xì)胞給藥時(shí)間較短（3~6小時(shí)）因此，在細(xì)胞試驗(yàn)體系中除短時(shí)間給藥外，長期處理時(shí)間應(yīng)不低于24小時(shí)，可根據(jù)試驗(yàn)需求延長藥物接觸時(shí)間。

細(xì)胞培養(yǎng)及給藥處理過程中存在多種阻礙細(xì)胞攝取納米材料的成分，影響細(xì)胞攝取能力，可能導(dǎo)致假陰性。例：體外微核試驗(yàn)中添加Cyto B會干擾細(xì)胞對納米材料的內(nèi)吞作用?？刹捎肅yto B延遲處理，將納米材料與細(xì)胞接觸一段時(shí)間后，再加入Cyto B。

進(jìn)行體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)時(shí)，需以適當(dāng)方式研究確定納米藥物在骨髓、血液等取樣組織中有暴露且不會被快速清除，作為排除體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為假陰性的依據(jù)^[5]。

納米藥物遺傳毒性幾項(xiàng)試驗(yàn)中可分階段開展，并優(yōu)先開展體外試驗(yàn)研究，基于已有的研究結(jié)果考慮進(jìn)一步的試驗(yàn)策略^[3]。

【圖3】納米藥物遺傳毒性評價(jià)策略示意圖