藥物依賴性（Drug dependence）由于藥物對(duì)生理或精神的藥理作用而使機(jī)體產(chǎn)生反復(fù)用藥的需求，以使其感覺(jué)良好或避免感覺(jué)不適。主要表現(xiàn)為攝入藥物后內(nèi)心感到極度愉悅或在停止攝入藥物后精神上出現(xiàn)痛苦，同時(shí)還可能出現(xiàn)暴力傾向。另外一些藥物在停止攝入后會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、食欲減退、血壓升高、脈搏增快、呼吸加快、體溫升高等癥狀[1]。與藥物依賴性有關(guān)聯(lián)但有所差異的另一概念為藥物濫用（Drug abuse），藥物濫用是指對(duì)藥物有意的、非醫(yī)療目的的使用，以達(dá)到期望的生理或精神效應(yīng)，對(duì)藥物可能濫用的擔(dān)憂常常是進(jìn)行藥物依賴性試驗(yàn)的重要原因[2]。
藥物依賴性可分為精神依賴性和軀體依賴性，前者是藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用所產(chǎn)生的一種特殊的精神效應(yīng)，表現(xiàn)為對(duì)藥物的強(qiáng)烈渴求和強(qiáng)迫性覓藥行為；后者主要是機(jī)體對(duì)長(zhǎng)期使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài)，包括耐受性和停藥后的戒斷癥狀。藥物依賴性主要研究評(píng)價(jià)方法如下。
(1)精神依賴性(Psychological dependence)：又稱心理依賴性，是指基于藥物的獎(jiǎng)賞特性（產(chǎn)生增加藥物使用可能性的正性感覺(jué)的能力）或在沒(méi)有藥物時(shí)產(chǎn)生的精神痛苦，機(jī)體對(duì)藥物使用的控制力下降的一種狀態(tài)。反映受試物精神依賴性的試驗(yàn)方法主要包括自身給藥試驗(yàn)、藥物辨別試驗(yàn)、條件性位置偏愛(ài)試驗(yàn)和行為學(xué)試驗(yàn)[3]。(2)軀體依賴性(Physical dependence)：軀體依賴性是指反復(fù)用藥后機(jī)體產(chǎn)生生理適應(yīng)的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為突然停藥或劑量明顯減少后產(chǎn)生戒斷癥狀。反映受試物軀體依賴性的試驗(yàn)方法主要包括自然戒斷、催促戒斷和替代實(shí)驗(yàn)。軀體依賴的另一個(gè)常見(jiàn)現(xiàn)象即耐受性，耐受性（Tolerance） 是指反復(fù)使用某種藥物后機(jī)體產(chǎn)生生理適應(yīng)的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)藥物的敏感性降低，需增大劑量才能產(chǎn)生原有的效應(yīng)（圖1）。
【圖1】藥物依賴性進(jìn)展關(guān)系
受試物是否具有CNS活性是進(jìn)行非臨床依賴性試驗(yàn)的前提條件，因此在藥物開(kāi)發(fā)早期，需綜合相關(guān)信息來(lái)評(píng)估受試物是否具有CNS活性，對(duì)依賴性潛力進(jìn)行初步評(píng)估。評(píng)估時(shí)需考慮以下方面：
- 與已知具有依賴性的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相似性；
- 受體－配體結(jié)合試驗(yàn)顯示受試物可能作用于與依賴性相關(guān)的靶點(diǎn)/位點(diǎn)；
- 藥代動(dòng)力學(xué)提示受試物（和/或其主要代謝產(chǎn)物）可通過(guò)血腦屏障而分布于腦組織；
- 藥理學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)中提示的CNS活性或提示依賴性的指征等。
四、藥物依賴性試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則
截至目前，國(guó)內(nèi)外發(fā)布了多個(gè)指導(dǎo)原則（表1），對(duì)藥物非臨床依賴性試驗(yàn)的科學(xué)性和技術(shù)性進(jìn)行了全面闡述[4-6]。
【表1】國(guó)內(nèi)外發(fā)布的藥物依賴性研究相關(guān)指導(dǎo)原則
五、動(dòng)物依賴性行為學(xué)試驗(yàn)
根據(jù)以上相關(guān)指導(dǎo)原則，在確定受試物和/或其主要代謝產(chǎn)物具有CNS活性后，應(yīng)進(jìn)行與依賴性相關(guān)的動(dòng)物行為學(xué)試驗(yàn)。一般情況下，特異性的藥物依賴性試驗(yàn)在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行，但是，根據(jù)受試物具體情況，如基于安全性風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂或其他因素，可能需要在藥物開(kāi)發(fā)更早階段進(jìn)行依賴性試驗(yàn)[4]。
藥物依賴性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過(guò)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開(kāi)展，并遵守藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范；藥物依賴性的評(píng)估和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)在對(duì)受試物認(rèn)知的基礎(chǔ)上，遵循具體問(wèn)題具體分析的原則，選擇合理的試驗(yàn)方法和方案，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行全面的分析與評(píng)價(jià)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)符合毒理學(xué)試驗(yàn)隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)的基本原則。
中藥、天然藥物：受試物應(yīng)采用能充分代表臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品，一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。
化學(xué)藥物：受試物應(yīng)采用工藝相對(duì)穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。
當(dāng)受試物在嚙齒類動(dòng)物中的代謝產(chǎn)物特征和藥物作用靶點(diǎn)與在人體中的一致時(shí)，應(yīng)采用嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行依賴性評(píng)估。一般不采用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，只有明確的證據(jù)表明非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物可預(yù)測(cè)人體依賴性而嚙齒類動(dòng)物模型不能預(yù)測(cè)時(shí)，才考慮使用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。
給藥劑量應(yīng)基于人擬用最高治療劑量產(chǎn)生的最大血藥濃度進(jìn)行設(shè)計(jì)，最高劑量產(chǎn)生的血藥濃度應(yīng)為臨床治療劑量下血藥濃度的若干倍。
原則上采用臨床給藥途徑，但是對(duì)于不同的模型可能給藥途徑不同。另外，需考慮濫用/非醫(yī)療目的可能使用的不同給藥途徑。
應(yīng)設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組和陰性對(duì)照組。陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)與受試物屬于同一藥理學(xué)類別且已知具有依賴性。對(duì)于具有新的作用機(jī)制的受試物，則陽(yáng)性對(duì)照藥可考慮選擇作用機(jī)制不同，但適應(yīng)癥或行為學(xué)特性與受試物相似的藥物；陰性對(duì)照一般采用受試物的溶媒或輔料。
動(dòng)物行為學(xué)試驗(yàn)的指標(biāo)檢測(cè)應(yīng)在Tmax時(shí)進(jìn)行，并另外在Tmax前后進(jìn)行檢測(cè)，以確保完整表征受試物。包括FOB試驗(yàn)/ Irwin’s試驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)能力試驗(yàn)等，提供受試物是否會(huì)產(chǎn)生與依賴性/濫用相關(guān)作用的初步指征。這些試驗(yàn)通常屬于安全藥理學(xué)試驗(yàn)的一部分，試驗(yàn)具體要求和試驗(yàn)開(kāi)展時(shí)間參考安全藥理學(xué)研究相關(guān)指導(dǎo)原則。2. 獎(jiǎng)賞效應(yīng)/強(qiáng)化特性的評(píng)價(jià)自身給藥實(shí)驗(yàn)方法建立于上世紀(jì)60年代初期，該模型類似于人類自身給藥行為的動(dòng)物模型，在評(píng)價(jià)藥物精神依賴性潛力方面具有很高的可信度，但由于試驗(yàn)需做頸靜脈插管，通過(guò)保護(hù)管與恒速輸液泵相連，實(shí)驗(yàn)維護(hù)具有一定的困難[7]。無(wú)法靜脈給藥的受試物不適用于該試驗(yàn)。位置偏愛(ài)試驗(yàn)是上世紀(jì)70年代末建立的，由于實(shí)驗(yàn)周期短，簡(jiǎn)便易行，被廣泛應(yīng)用于藥物依賴性的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)。但此實(shí)驗(yàn)在行為觀察方面耗時(shí)長(zhǎng)，且難以進(jìn)行劑量比較，同時(shí)影響因素多，結(jié)果較難分析[8]。該試驗(yàn)被認(rèn)為不如自身給藥試驗(yàn)敏感或可靠。但該試驗(yàn)不受給藥途徑的限制。2.3 與已知濫用藥物效應(yīng)相似性的評(píng)價(jià)藥物辨別試驗(yàn)方法也始于上世紀(jì)60年代初，由于對(duì)動(dòng)物進(jìn)行了嚴(yán)格的辨別訓(xùn)練，一般模型比較穩(wěn)定，敏感性也比較高，可進(jìn)行劑量關(guān)系研究。該方法結(jié)果可靠，是評(píng)價(jià)藥物精神依賴性潛力的重要方法，但其實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)，一般需數(shù)月才能獲得實(shí)驗(yàn)結(jié)果[9]。且由于藥物辨別依賴作用機(jī)制，只有藥理活性與訓(xùn)練藥物相似的受試物才有可能產(chǎn)生泛化。軀體依賴性評(píng)價(jià)通常采用戒斷試驗(yàn)，評(píng)價(jià)受試物長(zhǎng)期重復(fù)給藥后突然停藥是否會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀。該評(píng)價(jià)可整合于重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中進(jìn)行，也可單獨(dú)開(kāi)展試驗(yàn)[10]。在受試物非臨床依賴性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，應(yīng)充分利用所有的非臨床研究數(shù)據(jù)，并結(jié)合藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究信息，進(jìn)行科學(xué)客觀的分析和綜合評(píng)價(jià)，以判斷是否具有依賴性潛力，提示是否需要進(jìn)行人體依賴性潛力評(píng)估試驗(yàn)以及為人體依賴性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供信息。非臨床藥物依賴性研究可為臨床提供藥物依賴性傾向的信息，獲得的非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有利于指導(dǎo)臨床研究和合理用藥，警示濫用傾向。
參考文獻(xiàn)：
[1]劉靜，張謙，張微等. 藥物依賴性試驗(yàn)方法概述[J]. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2019,33(10):838.
[2]劉志民.藥物濫用流行形勢(shì)與藥物濫用調(diào)查監(jiān)測(cè)[J]. 藥物流行病學(xué)雜志，2006(04):193-196.
[3]張開(kāi)鎬.評(píng)價(jià)藥物精神依賴性的試驗(yàn)方法[J]. 中國(guó)藥物依賴性雜志，2000(02):91-93.
[4] NMPA. 藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2022.
[5] EMEA. Guideline on the Non-Clinical Investigation of Dependence Potential of Medicinal Products.2006.
[6] FDA. Assessment of Abuse Potential of Drugs Guidance for Industry. 2017.
[7] Popovic V, Popovic P. Permanent cannulation of aorta and vena cava in rats and ground squirrels [J]. J Appl Phsiology, 1960, 15:727.
[8]Katz RJ, Gormezano G. A rapid and inexpensive technique for assessing the reinforcing effects of opiate drugs [J]. Pharmacol Biochem Behave, 1979, 11(2):231-233.
[9] Overton DA. Discriminative behavior based on the presence orabsence of drug effects [J]. Am Psychol, 1961, 16:453-454.
[10] 朱家谷, 寧可永, 劉炳林. 新藥研究中的非臨床藥物依賴性研究與評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2008, (04): 373-375.
聯(lián)系電話
企業(yè)展示
