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核酸藥物是一種從基因轉(zhuǎn)錄直到蛋白質(zhì)翻譯前階段進行調(diào)控的治療方法，不同于傳統(tǒng)的小分子或者單抗藥物，核酸藥物成分由特定序列的核苷酸構(gòu)成，利用核酸分子對基因的轉(zhuǎn)錄、加工、翻譯或調(diào)控功能從疾病源頭進行干預(yù)。與傳統(tǒng)藥物相比兼具“治標治本”功能，靶點豐富；有著數(shù)字化設(shè)計優(yōu)勢，能夠大大加快其研發(fā)速度；將許多疾病由“不可治”變?yōu)椤翱芍巍?，將許多靶點由“不可成藥”變?yōu)椤翱沙伤帯?；疾病譜范圍廣泛，還可由短效藥延長到長效、甚至超長效，潛力巨大。
回顧核酸藥物的發(fā)展，從上世紀60年代初發(fā)現(xiàn)mRNA分子，到2006年RNAi技術(shù)獲得諾貝爾獎，從首個ASO藥物Fomivirsen上市再撤市，再到2014年GalNac遞送系統(tǒng)的開發(fā)，核酸藥物研發(fā)歷經(jīng)波折迎來拐點，2016年后多款重磅小核酸藥物陸續(xù)上市，mRNA疫苗也因2019年疫情爆發(fā)催化新冠商業(yè)化神話，將核酸制藥產(chǎn)業(yè)推向高潮！
中國核酸制藥產(chǎn)業(yè)在“第三次制藥革命”的高歌下踏浪厚積，用“中國速度”迅速完成了化學(xué)修飾、遞送技術(shù)、乃至上下游原輔料、設(shè)備、生產(chǎn)工藝的積累，核酸藥物未來的想象空間無比巨大，中國核酸制藥產(chǎn)業(yè)譜寫的故事開篇引人入勝，未來可期！而在中國核酸制藥產(chǎn)業(yè)破浪前行的路上，離不開富有核酸藥物創(chuàng)新精神的企業(yè)家、科學(xué)家、投資者及科研人員的貢獻，為此獵藥人俱樂部攜手行業(yè)相關(guān)媒體伙伴，共同推出《RNA獵藥人》系列訪談欄目，為推動未來中國核酸藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供洞見，指引方向。
引言 Foreword 訪談紀要 Q1：請谷博士做簡要的自我介紹，包括您的學(xué)術(shù)以及從業(yè)經(jīng)歷。什么契機選擇加入有濟醫(yī)藥？
谷元博士：我加入有濟醫(yī)藥是在2021年，專業(yè)背景是藥代動力學(xué)方向，博士畢業(yè)后，十多年來一直在CRO行業(yè)從事相關(guān)的項目研究和運營管理工作。
加入有濟醫(yī)藥的契機，一方面是因為有濟醫(yī)藥在成立之初的定位是藥代研究和臨床檢測，與我本身的專業(yè)方向和工作經(jīng)驗是非常匹配的，可以充分發(fā)揮自身的專業(yè)優(yōu)勢。當(dāng)然，現(xiàn)在有濟醫(yī)藥已經(jīng)進一步拓展了成熟的藥效和毒理的業(yè)務(wù)，對我來說更是非臨床評價業(yè)務(wù)領(lǐng)域的拓展和延伸。另一方面，在初創(chuàng)時期參與公司從0到1的體系搭建過程，是非常難得的可以豐富自己工作維度的經(jīng)歷。更為關(guān)鍵的是，在CRO行業(yè)內(nèi)工作多年，我一直認為科學(xué)性和規(guī)范性是本行業(yè)發(fā)展的根基。有濟醫(yī)藥“科研型CRO”的服務(wù)理念深深吸引了我，這也是我加入有濟醫(yī)藥的初心。
所謂“科研型CRO”，指的是提供更具有“科學(xué)性”的技術(shù)服務(wù)：從方案的科學(xué)合理設(shè)計，到實驗數(shù)據(jù)的充分解讀，再到幫助申辦方深度挖掘和表征產(chǎn)品的特點和差異化特質(zhì)，不僅僅是純粹作為一個“被動的乙方”來定位角色，更多的是以一種合作關(guān)系，與申辦方一起把產(chǎn)品的特點、風(fēng)險、優(yōu)勢表征出來。更長遠來講，我也希望基于我們的理念和經(jīng)驗，加深CRO行業(yè)在整個生物醫(yī)藥行業(yè)開發(fā)和技術(shù)服務(wù)鏈條中的“科學(xué)性”定位，更多的參與到制藥行業(yè)新技術(shù)、新平臺的開發(fā)進程中。
Q2：請您介紹有濟醫(yī)藥的小核酸藥物一站式評價平臺。目前全球范圍內(nèi)尚無針對寡核苷酸藥物的非臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則，有濟醫(yī)藥如何制定非臨床評價思路？
有濟醫(yī)藥制定小核酸藥物非臨床評價思路總體會遵循“層層遞進”的原則：
首先，基礎(chǔ)框架設(shè)計，總體方向上參考ICH部分通用指導(dǎo)原則（尤其要關(guān)注M3、S6指導(dǎo)原則），并按照新化學(xué)實體進行申報和管理。其次，我們會匹配小核酸藥物的特點做適應(yīng)性方案設(shè)計，進一步參考與寡核苷酸類藥物特點相適應(yīng)的技術(shù)資料。比如FDA發(fā)布的《Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics Guidance for Industry》，從臨床端關(guān)注的要點來指導(dǎo)非臨床實驗設(shè)計；也可以參考寡核苷酸安全性工作組 (OSWG) 的一些共識文章，其中會有一些更具體的關(guān)于非臨床研究的推薦，為我們的適應(yīng)性方案設(shè)計作參考。最后，不同案例的方案設(shè)計思路和策略也不同。小核酸藥物具有多種作用機制、修飾位點、遞送技術(shù)、給藥途徑等，對藥效、組織分布、代謝穩(wěn)定性、免疫反應(yīng)、毒性特征等影響都不同，在體內(nèi)生物學(xué)行為和臨床應(yīng)用上存在差別和不確定性，應(yīng)遵循“具體情況，具體分析”的原則。
Q3：小核酸開發(fā)不同階段（早篩/PCC/IND/臨床/上市后），非臨床評價研究內(nèi)容有何側(cè)重點？
在進入PCC階段后，需要在體外實驗的基礎(chǔ)上進一步開展動物體內(nèi)的相關(guān)研究，評估幾個候選化合物在相關(guān)動物種屬體內(nèi)藥效強度和持久性差異，檢測靶標mRNA、蛋白以及相關(guān)藥效指標的初步量效和時效特征。同時，會選擇小鼠/大鼠、猴開展體內(nèi)PK研究，考察基本的動力學(xué)特征，重點關(guān)注暴露量、暴露形式、半衰期、組織分布特征等。除了基本的動物體內(nèi)藥效驗證和動力學(xué)處置特征表征外，選擇小鼠/大鼠、猴作為實驗動物，考察初步的動物體內(nèi)毒性特征也是至關(guān)重要的，要額外關(guān)注免疫毒性相關(guān)指標，以及肝、腎組織中的TK暴露水平，并綜合臨檢指標和組織病理學(xué)的結(jié)果，分析不同候選化合物的毒性差異。
一旦確定了后續(xù)推進的候選化合物，在支持IND申請的非臨床評價階段，需要在規(guī)范體系下進行更全面、更規(guī)范的系統(tǒng)性藥效、藥代和毒理評價，應(yīng)基于前期PCC階段研究獲得的結(jié)果做更充分的方案設(shè)計，如種屬選擇、劑量、間隔、周期、指標、基質(zhì)等，以及科學(xué)合理的數(shù)據(jù)解讀，尤其是NOAEL劑量的判定，小核酸藥物有其共通的毒性特征表現(xiàn)，比如腎小管或肝枯否細胞嗜堿性顆粒、細胞空泡化、給藥部位的細胞浸潤等，如何綜合分析、合理判定NOAEL劑量，直接關(guān)系到后續(xù)臨床劑量的設(shè)置及臨床研究方案設(shè)計。
Q4：作為“科研型CRO”，我們的技術(shù)和服務(wù)優(yōu)勢體現(xiàn)在哪些地方呢？ 谷元博士：作為科研型CRO，賦予新藥研究更多的科研內(nèi)涵是我們的優(yōu)勢所在。首先，有針對性的對評價技術(shù)和體系提前布局。每當(dāng)有新的靶點、遞送系統(tǒng)、修飾技術(shù)面世，我們會提前思考技術(shù)層面難題，例如可能存在的安全性風(fēng)險、如何設(shè)計實驗方案，將實驗的不同數(shù)據(jù)進行梳理和總結(jié)。其次，根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計目標和注冊目標制定實驗方案。結(jié)合產(chǎn)品特點評估是否需要在基本的框架研究內(nèi)容基礎(chǔ)上補充額外的、與產(chǎn)品特點相匹配的實驗，或重點關(guān)注的指標、毒性，加快整個項目的開發(fā)進程。再者，密切關(guān)注新的臨床試驗數(shù)據(jù)及進展。例如可能的毒性、生物標志物以及藥理學(xué)相關(guān)的檢測指標，我們會從臨床端再回溯到非臨床方案設(shè)計，增加相關(guān)檢測指標或關(guān)注點。最后，高質(zhì)高效的交付。小核酸藥物具有獨特的分子特性、作用機制、動力學(xué)特征及毒性特征，針對其非臨床評價具有很大的挑戰(zhàn)，有濟醫(yī)藥具備豐富的項目經(jīng)驗、成熟的技術(shù)體系和“科研型CRO”的服務(wù)理念，既能想得到，更能做得到，并且在持續(xù)拓展和提升技術(shù)服務(wù)能力。 尤其是作為凱萊英醫(yī)藥集團旗下公司，我們與集團的上游CMC業(yè)務(wù)和下游臨床業(yè)務(wù)可以實現(xiàn)多向賦能。雖然有濟業(yè)務(wù)聚焦在非臨床板塊，但借助于集團一體化項目，可以幫助我們加深對小核酸藥物的化學(xué)修飾、遞送、制劑等CMC端藥學(xué)特征的理解，更深入的對藥學(xué)特征帶來的非臨床評價的挑戰(zhàn)和需求進行分析考量，比如不同修飾方式對應(yīng)著不同的蛋白結(jié)合特性，會對核酸藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的穩(wěn)定性、存續(xù)時間以及遞送效果產(chǎn)生影響，進而影響體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)。另外針對下游臨床端例如注冊、醫(yī)學(xué)等工作，我們也可以通過技術(shù)支持和項目執(zhí)行的合作關(guān)系，更早的理解臨床端對非臨床研究的關(guān)注點，通過非臨床端的試驗設(shè)計、執(zhí)行和數(shù)據(jù)的分析解讀，支持客戶更好將項目順延至臨床。 Q5：隨著越來越多的新型遞送系統(tǒng)開發(fā)并應(yīng)用到小核酸藥物中，對非臨床評價是否帶來了新的挑戰(zhàn)，解決策略是什么？ 谷元博士：比如AOC產(chǎn)品，作為一種基于“抗體偶聯(lián)寡核苷酸”結(jié)構(gòu)的新型藥物，需要考慮連上抗體后產(chǎn)品的體內(nèi)分布情況、檢測技術(shù)的差異等，這些都會在方案設(shè)計及執(zhí)行技術(shù)層面帶來困難。此外，除了剛才說的抗體偶聯(lián)，還有外泌體、穿膜肽、納米載體、適配體等等，這些藥學(xué)層面上新技術(shù)的更新迭代，也給非臨床評價帶來新的技術(shù)難度。面對這些困難，我們會通過跟申辦方一起去合作研究，并從中總結(jié)和發(fā)現(xiàn)規(guī)律，為后續(xù)技術(shù)平臺及評價體系的提升提供相應(yīng)的經(jīng)驗。 Q6：從非臨床CRO的角度，可以分享下近兩年上游小核酸客戶的需求有發(fā)生哪些變化嗎？您對中國未來小核酸領(lǐng)域的展望是？
