請將您的反饋意見發(fā)到以下聯系人的郵箱：

聯系人：王玉珠，馬婧怡

聯系方式：wangyzh@cde.org.cn, majy@cde.org.cn

感謝您的參與和大力支持。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心          

2024年10月12日 

原文鏈接：

目錄

一、前言

二、一般考慮

三、研究設計的基本考量

1. 研究人群

2. 受試者樣本量

3. 用藥方案

4. 藥效學指標

四、常見分子類型藥物的臨床藥理學研究考慮

1. 基因治療藥物

2. 細胞治療藥物

3. 小分子藥物

4. 其他類型

五、溝通交流

六、參考文獻

罕見病患病率低、病情重、死亡率高，并且大部分在兒童期起病，具有巨大未被滿足的治療需求。然而罕見病藥物研發(fā)難度高，其中的瓶頸之一就是罕見病藥物上市前的臨床研究在設計、執(zhí)行和數據分析等層面均存在諸多現實困難和挑戰(zhàn)。

臨床藥理學和定量藥理學在加速罕見病藥物研發(fā)方面發(fā)揮至關重要的作用。臨床藥理學研究通過臨床藥代動力學（Pharmacokinetics, PK）研究和藥效動力學（Pharmacodynamics, PD）研究獲得藥物與人體相互作用的基本信息，可以探索和驗證藥物作用機制（Mechanism of Action, MoA），開展概念驗證（Proof of Concept, PoC）研究，為潛在臨床有效性和安全性以及劑量-暴露-效應關系等提供關鍵信息。臨床藥理學研究評估內在因素（例如，年齡、體重、種族、性別、遺傳學、腎臟和肝臟功能等）和外在因素（例如，食物效應、合并用藥等）對PK和PD的影響。研究結果可為臨床研究設計提供依據，例如選擇受試者人群，優(yōu)化用藥方案等，并指導說明書撰寫。

本指導原則旨在闡明臨床藥理學研究的一般考量，為罕見病藥物研發(fā)過程中科學合理開展臨床藥理學研究提供指導，為整體研發(fā)策略和新藥評價提供科學依據。

本指導原則僅代表藥物監(jiān)管部門當前的觀點和認識，隨著科學研究的發(fā)展，本指導原則中的相關內容將不斷完善和更新。應用本指導原則時，建議同時參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學研究技術指導原則》《模型引導的藥物研發(fā)技術指導原則》《群體藥代動力學研究技術指導原則》《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術指導原則》《罕見疾病藥物開發(fā)中疾病自然史研究指導原則》等相關指導原則。

新藥臨床藥理學研究通常包含多個研究項目。一般而言，基于回答科學問題為目的，常規(guī)的臨床藥理學研究也需在罕見病藥物上市前開展。但需關注的是，考慮到罕見病特點和藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)，某些分子類型的藥物可能由于特殊原因和考慮，在上市前難以或暫時無需完成全面的臨床藥理學研究。此時，應基于“具體疾病具體藥物具體問題具體分析”原則進行綜合考慮。具體研究內容取決于以下因素：藥物分子類型、理化性質、PK特性、年齡、性別、器官損害對藥物PK40 的潛在影響、食物、合并用藥等引起的潛在相互作用、藥物的預期安全性以及患者的疾病特征及合并癥，等。

罕見病藥物獲取臨床研究數據的機會有時非常有限，開展合適的非臨床研究有助于推進藥物研發(fā)進程和獲取支持性數據。因此，應充分重視并利用非臨床數據，可采用模型引導的藥物研究（MIDD）方法進行外推，以補充臨床研究數據的不足。

考慮到罕見病患者的稀缺性，為最大程度收集罕見病患者的藥物相關數據，在首次患者研究之前，應充分挖掘和利用已有數據，包括但不限于非臨床研究數據、已有健康受試者數據、流行病學數據、其他非罕見病適應癥患者數據以及真實世界研究等多方來源數據。通過轉化研究，多方面探索和預測具有潛在可接受的獲益風險比的起始劑量和暴露量范圍，探索新藥療效等。轉化研究將有助于增加基礎證據，增強臨床研究設計的合理性和結果的可靠性，為后續(xù)研究和申報上市的用藥方案提供科學依據。目前大部分罕見病的基礎研究仍然不足，對自然病史及其進展的認知也較為有限。疾病異質性和患者病理生理學的個體間差異相對較大，導致新藥體內PK特性以及臨床效應差異很大，同時由于臨床研究只能通過較少甚至極少數量罕見病患者開展，最終導致獲得的臨床研究數據有時不能真實可靠反映新藥對于目標適應癥整體人群的臨床安全有效性情況。因此，有時罕見病藥物上市后需要繼續(xù)開展臨床藥理學和臨床研究，進一步確證藥物的獲益和風險，考察內在、外在因素的影響，比如在罕見病亞群體患者（如伴隨有肝功能不全的罕見病患者）中的用法用量問題。

充分的流行病學調查結果、對現有治療手段的了解以及對試驗藥物的基本認知等有助于合理制定罕見病藥物的研發(fā)策略。在制定臨床研究包括臨床藥理學研究計劃時，應充分考量目標適應癥人群的流行病學等基礎數據。

對于全球研發(fā)的罕見病藥物，某些罕見病在中國有相對大的患者群體，鼓勵罕見病藥物在中國開展早期臨床研究和更多臨床研究，以獲得更多罕見病患者的臨床研究數據包括PK、PD、生物標志物、作用機制和臨床安全有效性等信息，為評價中國罕見病患者用藥信息提供更充分的直接證據，利于國內研發(fā)的同時也有助于國際同步研發(fā)。在評估罕見病藥物的種族敏感性問題時，在參考ICH E5和ICH E17等相關指導原則的基礎上，還應關注疾病的種族差異問題。

三、研究設計的基本考量

1.研究人群

由于罕見病患者數量少，臨床研究入組困難，罕見病的臨床藥理學研究通常遵循“從一般到特殊”原則，即從非臨床研究至臨床研究，從健康受試者到患者，從成人患者到兒科患者，從非罕見疾病適應癥到罕見疾病適應癥等。例如，在可行且有一定價值的情況下，鼓勵在罕見病藥物研發(fā)早期階段（例如，非臨床研究和健康受試者研究）獲得更多可用數據，以支持后續(xù)研究設計和策略制定等。

在確保安全性和倫理可行的情況下，罕見病藥物可以在健康受試者中進行臨床藥理學研究，以獲取更為全面的臨床藥理學信息，如藥物相互作用、食物影響等研究?？稍诮】担ɑ騼H肝/腎功能不全）受試者中獲得藥物暴露量的變化，對罕見病藥物的臨床應用方案等提供支持。但需關注健康受試者是否可以表征罕見病患者人群的相關藥物反應信息，并在申報時提供充分證據。如果出于風險考慮，使用其他適應癥患者進行相關臨床藥理學研究，如藥物相互作用、肝/腎功能不全等研究，應在申報時提供充分證據證明該適應癥患者可以表征罕見病人群的相關反應信息。

由于安全性問題，或健康受試者與罕見病患者在靶點、藥物的PK/PD等表現不同，導致僅能在罕見病患者中開展臨床藥理學研究時，則可根據藥物及疾病相關信息，與監(jiān)管機構討論臨床藥理學研究內容。鼓勵采用MIDD等方法，盡可能多地獲得臨床藥理學信息。

由于罕見病患者數量有限，符合試驗方案要求的受試者數量可能更為有限，應充分關注罕見病藥物臨床研究中招募的受試者對于該罕見病患者整體人群的代表性以及表征程度，例如，招募的受試者應盡量涵蓋極端情況，如BMI特別大或特別小的受試者，受試者的年齡范圍、性別等。如果某些極端受試者的體內暴露量較罕見病患者整體/其他患者人群的暴露過低或過高時，可能影響臨床研究對整體/其他人群用藥安全性和有效性的真實反應。此時可采用MIDD方法進一步開展相關研究評估，確保研究結果的可靠性和科學性。

2.受試者樣本量

建議納入適當數量的受試者，以充分表征藥物的體內特征，需充分考慮統(tǒng)計學相關設計要求。如無法招募到足夠符合統(tǒng)計要求的受試者數量，可事先與監(jiān)管機構溝通。MIDD方法可為樣本量的確定提供依據，如最低受試者例數，并幫助設計合理的采樣方案，優(yōu)化每例受試者和全部受試者采集的樣品數量。

3.用藥方案

罕見病藥物有時難以開展充分的劑量選擇研究，可考慮通過MIDD方法內推或外推優(yōu)化給藥劑量，對未經臨床研究的用藥方案提供安全有效性的依據。如果已有數據不充分，模型可靠性不佳時，建議通過上市后研究進一步驗證相應用藥方案的合理性。

許多罕見病為遺傳病，且可能具有多個疾病亞型。臨床藥理學研究通常需關注基因多態(tài)性和靶點差異對PK、臨床安全性和有效性的影響，從而合理設計用藥方案。

4.藥效學指標

生物標志物對于罕見病藥物研發(fā)具有重要作用。建議在產品研發(fā)早期對罕見病中與疾病進程和藥物效應相關的生物標志物予以關注，收集生物標志物信息，研究闡明PK/PD131 關系，為后續(xù)臨床研究有效性和安全性評估提供參考和支持。

生物標志物可為替代終點的選擇提供支持，擬以替代終點作為支持罕見病藥物加速注冊上市的關鍵臨床研究的終點指標時，應驗證替代終點與臨床結局之間的相關性，并提供支持性證據。

對于存在特定基因突變導致的罕見病，可考慮選擇遺傳變異相關的生物標志物作為研究指標或者指標之一。

四、常見分子類型藥物的臨床藥理學研究考慮

針對當前罕見病不同的治療手段，包括基因治療、細胞治療、小分子藥物、抗體藥物、酶替代療法和移植療法等，由于不同藥物分子的類型和理化性質、體內PK特性和作用機制等有所不同，臨床藥理學研究的考慮亦有所不同。在參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學研究技術指導原則》的同時，更應注重“具體藥物具體問題具體分析”。

1.基因治療藥物

多數罕見病由遺傳缺陷引起，基因治療藥物尤其是寡核苷酸藥物是罕見病新藥目前的研發(fā)趨勢和重點。

對于基因治療類罕見病藥物的臨床藥理學研究內容，首次上市前至少應完成單次和/或多次人體劑量遞增研究，可根據臨床最終用藥方案如單次或多次給藥等進行具體考量。兒科人群等不同年齡段罕見病患者研究，根據適應癥具體情況可能需要開展。此外，應開展PK/PD或暴露-效應關系研究，以支持用藥劑量等方案的選擇和優(yōu)化。關于其他臨床藥理學研究項目，可根據其具體研發(fā)情況酌情考慮開展，或特殊情況時上市后評估，例如食物影響研究、物質平衡研究、藥物相互作用研究、肝/腎功能不全人群研究、臨床QT研究、BA/BE研究等。

一般來說，寡核苷酸治療藥物上市前需完成單次和/或多次給藥的PK特征。寡核苷酸類藥物在血漿中PK和PD通常沒有直接關聯性，血漿和靶組織中的PK的濃度變化與局部或全身PD效應通常存在時間上的脫節(jié)。但某些情況下寡核苷酸藥物的血漿谷濃度可在一定程度上反映靶組織中的暴露量?；诮洺浞烛炞C并和療效相關的血漿PD生物標志物，結合暴露-效應分析，探索血漿藥物谷濃度和相關PD指標之間的關系，可為給藥方案的優(yōu)化和適應癥外推，提供支持性證據。

2.細胞治療藥物

細胞治療手段對于某些尚未滿足臨床治療需求的疾病而言，具有一定優(yōu)勢，現已成為罕見病新藥的重要研發(fā)方向之一。

對于細胞治療藥物，臨床藥理學研究應考慮其在體內獨特的分布特性，細胞在體內的生物活性、增殖和遷移情況，并考慮患者的異質性（例如免疫狀態(tài)）對細胞動力學（例如在體內擴增速率、非典型的清除特征等）的影響，進而產生對療效的影響。應考慮采用科學合理的建模與模擬方法，評估細胞治療藥物的安全性和有效性。

細胞治療類罕見病藥物的臨床藥理學研究內容與基因治療藥物基本一致。具體可參考《細胞類藥物臨床藥理學研究技術指導原則》（同期制定中）。

3.小分子藥物

用于罕見病治療的小分子藥物，臨床藥理學研究的一般考量與其他非罕見病藥物的考量基本一致?；谛》肿铀幬锢砘再|和PK特性等，通常應在上市前全部完成或基本探索完成關鍵的臨床藥理學研究，如單次/多次給藥劑量遞增研究、物質平衡研究、食物影響研究（口服藥物）、QT研究等。由于罕見病患者人群的稀缺性、治療藥物的不可獲得性或藥物PK特性等限制，對于不影響最終批準的說明書中患者用藥安全有效性的非關鍵性研究，可考慮上市后完成，可與監(jiān)管部門討論。

4.其他類型

關于溝通交流提交的資料，應視擬討論的具體問題而定，以下供參考：

（1）臨床研究整體計劃、臨床藥理學研究總體計劃、定量藥理學研究總體計劃；

（2）疾病背景信息：罕見病在我國以及開展臨床研究的國家和地區(qū)的基本情況，例如，發(fā)病機制、病理生理、發(fā)病率、患者數、年齡、性別、基因表達、現有治療方案等，說明藥物的臨床治療需求情況。相關罕見病的病理生理學信息和認知及其與藥物作用機制的聯系；

（3）藥物背景信息：藥物已有的全面研究信息。例如，藥物及其重要代謝產物的作用機制，藥物PK和PD特性，藥物及其重要代謝產物的非臨床或臨床研究結果摘要（例如，體外藥物代謝和轉運研究結果）。應在資料中討論藥物PK和PD變異性的潛在影響因素；

（4）用藥方案選擇的合理性（例如，給藥劑量范圍、給藥次數及間隔、給藥途徑）和患者選擇策略，包括對可能導致患者對藥物反應變異性的因素的評估；

（5）生物標志物和研究終點的選擇及其依據；

（6）基于MIDD研究結果如何支持決策，同時充分闡述基于現有證據的MIDD結果的不確定性，并充分分析MIDD方法如果應用錯誤或不當可能產生的決策后果；

2. 國家藥品監(jiān)督管理局.《群體藥代動力學研究技術指導原則》.2020年12月.

3. 國家藥品監(jiān)督管理局.《創(chuàng)新藥臨床藥理學研究技術指導原則》.2021年12月.

4. 國家藥品監(jiān)督管理局.《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術指導原則》.2021年12月.

5. 國家藥品監(jiān)督管理局. 《罕見疾病藥物開發(fā)中疾病自然史研究指導原則》.2023年7月.

6. 國家藥品監(jiān)督管理局. 《罕見病基因治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》.2024年1月.

7. 國家藥品監(jiān)督管理局. 《罕見病酶替代療法藥物非臨床研究指導原則（試行）》.2024年2月.

8. 國家藥品監(jiān)督管理局. 《罕見疾病藥物臨床研究統(tǒng)計學指導原則（試行）》.2022年5月.

9. 國家藥品監(jiān)督管理局.《成人用藥數據外推至兒科人群的定量方法學指導原則（試行）》.2023年4月.

10. FDA. Rare-Diseases-Early-Drug-Development-and-the-Role-of-PreIND-Meetings. Oct. 2018.

11. FDA. Rare Diseases Considerations for the Development of Drugs and Biological Products Guidance for Industry. Dec. 2023.

12.ICH. ICH E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data. 1998.

13. ICH. ICH E17: General Principle for Planning and Design of Multi-Regional Clinical Trials. 2016.