企業(yè)展示

腫瘤新克星，盤(pán)點(diǎn)NK細(xì)胞免疫療法的最新進(jìn)展

NK細(xì)胞是一種先天淋巴細(xì)胞，是T細(xì)胞、B細(xì)胞之外的第三大類淋巴細(xì)胞，無(wú)需抗原預(yù)先致敏即可非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。有研究表明，當(dāng)其他免疫細(xì)胞被禁用時(shí)，NK細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞仍有殺傷力。據(jù)Market Research Guru咨詢機(jī)構(gòu)的調(diào)研，2021年，全球NK細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到了3.40億美元，預(yù)計(jì)2028年將增長(zhǎng)至10.09億美元。


據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前NK細(xì)胞療法多數(shù)大多處于臨床前或者臨床研究早期階段。不過(guò)，從已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，基于NK細(xì)胞的免疫療法可以被分為各具特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)五個(gè)大類，采取不同的治療手段針對(duì)不同領(lǐng)域，具有廣闊的市場(chǎng)前景。


--基于NK細(xì)胞的免疫療法--

基于NK細(xì)胞的療法根據(jù)注輸?shù)挠行镔|(zhì)以及療法生效的手段，可以將這些療法分為非細(xì)胞療法與細(xì)胞療法。

細(xì)胞因子療法 通過(guò)注輸細(xì)胞因子，可以激活患者體內(nèi)的NK細(xì)胞，從而增強(qiáng)殺傷能力。例如，IL-2可以直接刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增生和激活，但在體內(nèi)會(huì)受到毒副作用和激活免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的限制，多家公司正在開(kāi)發(fā)選擇性激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞的IL-2類似物。

單抗療法 NK細(xì)胞可以被IgG抗體激活，產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）。向患者體內(nèi)注輸抗體，可以針對(duì)性靶向NK細(xì)胞抑制受體來(lái)激活NK細(xì)胞，或是靶向腫瘤相關(guān)抗原，通過(guò)NK細(xì)胞誘導(dǎo)ADCC效應(yīng)，通過(guò)CD16受體介導(dǎo)的ADCC可以殺死IgG1或IgG3抗體靶向的細(xì)胞。

NK細(xì)胞接合器 細(xì)胞接合器可以同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞抗原以及NK細(xì)胞活化受體，通常是雙特異性或者三特異性抗體，類似于T細(xì)胞接合器，將NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞拉在一起來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

過(guò)繼性NK細(xì)胞療法 這一療法向患者注輸?shù)氖墙】档?、?jīng)過(guò)細(xì)胞因子活化的NK細(xì)胞，通過(guò)不同渠道收集NK細(xì)胞，例如外周血NK細(xì)胞、來(lái)自臍帶血或胎盤(pán)的NK細(xì)胞，以及從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化生成的NK細(xì)胞，在體外增強(qiáng)功能后進(jìn)行注輸，從而增強(qiáng)患者體內(nèi)的腫瘤殺傷能力。

基因工程化NK細(xì)胞療法 與過(guò)繼性NK細(xì)胞療法不同的是，這一治療方法采取注輸基因改造的NK細(xì)胞，包括CAR-NK細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)針對(duì)性殺傷，增強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng)。與CAR-T療法相比，CAR-NK細(xì)胞具有細(xì)胞因子釋放綜合征風(fēng)險(xiǎn)更小等優(yōu)勢(shì)?；贑AR-T的成功，CAR-NK這一治療手段的熱度在逐年上升，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多家企業(yè)布局CAR-NK療法，并且針對(duì)其體外擴(kuò)增難、轉(zhuǎn)染效率低、細(xì)胞持久性較差等挑戰(zhàn)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性應(yīng)對(duì)措施。

--NK細(xì)胞免疫療法新進(jìn)展--

2022年7月27日，臨床階段的生物技術(shù)公司Celularity宣布，NK細(xì)胞療法CYNK-101的1/2a期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成了首例患者給藥，該試驗(yàn)針對(duì)晚期HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界處（G/GEJ）癌癥的一線治療。

image.png

CYNK-101是一種新型的同種異體現(xiàn)成人類胎盤(pán)CD34+干細(xì)胞衍生的NK細(xì)胞候選療法，經(jīng)過(guò)基因改造以表達(dá)高親和抗裂解的CD16（FCGRIIIA）變體，從而增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）。

2022年6月10日，免疫腫瘤公司GT Biopharma在第27屆歐洲血液學(xué)大會(huì)上展示了關(guān)于慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的臨床前數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，第二代CD19靶向三特異性殺傷接合器（TriKE?）GTB-7550可以驅(qū)動(dòng)強(qiáng)大的NK細(xì)胞功能，以對(duì)抗B細(xì)胞惡性腫瘤。TriKE可以交聯(lián)CD16/FcγRIII和NK細(xì)胞上的腫瘤抗原，能夠驅(qū)動(dòng)細(xì)胞毒性，而IL15為NK細(xì)胞提供存活和增殖信號(hào)。

image.png

這一分子包括人源化駱駝抗CD16VHH單域抗體CAM16、野生型IL-15成分和抗CD19腫瘤抗原單鏈可變區(qū)片段（scFv），均通過(guò)短肽接頭連接，可增強(qiáng)針對(duì)CD19+癌癥靶點(diǎn)的NK殺傷功能。

image.png

▲ GT Biopharma第二代接合器 圖源：公司官網(wǎng)

2022年6月10日，Wugen在2022年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）上展示了其領(lǐng)先NK細(xì)胞治療產(chǎn)品WU-NK-101的最新臨床前數(shù)據(jù)。與傳統(tǒng)NK細(xì)胞相比，WU-NK-101表現(xiàn)出更強(qiáng)的代謝活性和對(duì)腫瘤微環(huán)境（TME）免疫抑制的抵抗力，其在急性髓性白血?。ˋML）的臨床前模型中顯示出強(qiáng)大的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。

image.png

WU-NK-101是利用其專有的MonetaTM平臺(tái)所開(kāi)發(fā)的同種異體記憶NK細(xì)胞療法，具有獨(dú)特的、更強(qiáng)效的抗腫瘤活性和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣(CIML)表型，與傳統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞(cNK)相比，具有更好的活化、代謝靈活性和細(xì)胞毒性。

image.png

▲ Wugen通用型記憶NK細(xì)胞平臺(tái)作用機(jī)理 圖源：公司官網(wǎng)

2022年4月26日，Nkarta公布了兩款CAR-NK在研管線NKX101和NKX019治療血液瘤的最新臨床數(shù)據(jù)，這是Nkarta公司首次公布其CAR-NK研發(fā)項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)結(jié)果。NKX101和NKX019是兩款同種異體的即用型NK細(xì)胞療法，使用外周血來(lái)源NK細(xì)胞。

image.png

NKX101是Nkarta的首發(fā)管線，是一種病毒轉(zhuǎn)染工程化的靶向NKG2D配體的異體CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品，在治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病(AML)和骨髓增生異常綜合癥（MDS）的臨床試驗(yàn)中，高劑量組5名AML患者中3名獲得完全緩解（60% CR），其中兩例是MRD微小殘留病灶陰性，顯示了NKX101治療AML良好的耐受性、安全性和高度活性。

NKX019是一款靶向CD19的通用型CAR-NK細(xì)胞療法，在治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，高劑量組6名患者中5名獲得了部分緩解（83% ORR），其中3名獲得了完全緩解（50% CR），CR病例中包括一名彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者和一名套細(xì)胞瘤患者，試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性和細(xì)胞因子風(fēng)暴。

2022年4月10日，Affimed在AACR會(huì)議上展示了NK細(xì)胞銜接器ICE?療法AFM13預(yù)混臍帶血來(lái)源的NK細(xì)胞療法的臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在接受AFM13的2期臨床推薦劑量（RP2D）的所有13名患者中，客觀緩解率為100%，完全緩解率從接受第一療程治療后的38%提高到兩個(gè)療程后的62%。

image.png

AFM13是一款first-in-class雙特異性四價(jià)抗體，即先天性細(xì)胞接合器ICE?，通過(guò)獨(dú)特的設(shè)計(jì)，可以使其與NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的CD16A和淋巴瘤細(xì)胞上的CD30高親和力結(jié)合，從而將NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，并且激活它們殺死腫瘤細(xì)胞。AFM13還結(jié)合了臍帶血來(lái)源的NK細(xì)胞療法，旨在加強(qiáng)ADCC作用。

image.png
▲ AFM13結(jié)構(gòu) 圖源：公司官網(wǎng)


--小結(jié)--

目前，NK細(xì)胞療法在很多地方都在模仿相對(duì)成熟的T細(xì)胞療法，例如CAR結(jié)構(gòu)的構(gòu)建以及轉(zhuǎn)染，但相對(duì)T細(xì)胞療法而言，NK細(xì)胞療法具有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)：更廣泛的細(xì)胞來(lái)源，更廣泛的適應(yīng)癥，更多的殺傷途徑，更好的安全性以及可作為通用型現(xiàn)貨產(chǎn)品。

雖然近年來(lái)基于NK細(xì)胞的免疫療法取得了不少突破，但大多候選藥物仍處于較為早期的階段。根據(jù)初步的數(shù)據(jù)可以看到這一治療方案的有效性與安全性，也可以預(yù)測(cè)出這一領(lǐng)域的未來(lái)前景。隨著CARs、先進(jìn)抗體工程學(xué)以及多元受體結(jié)合技術(shù)的發(fā)展，基于NK細(xì)胞的免疫療法毫無(wú)疑問(wèn)將在未來(lái)有值得期待的臨床進(jìn)展。


參考資料：
1.Maskalenko et al., （2022）. Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00413-7
2.各公司官網(wǎng)
文章來(lái)源：醫(yī)麥客


會(huì)員登錄

返回頂部
注冊(cè)
╳

姓名*

公司名稱*

郵箱*

電話號(hào)碼*

驗(yàn)證碼* 獲取驗(yàn)證碼

您想咨詢的業(yè)務(wù)*

登錄
╳

電話號(hào)碼*

驗(yàn)證碼* 獲取驗(yàn)證碼

注冊(cè)賬號(hào)

完善信息
╳

公司名稱*

姓名*

郵箱*

您想咨詢的業(yè)務(wù)*

╳
注冊(cè)須知

注冊(cè)賬號(hào)

部分本平臺(tái)服務(wù)僅向注冊(cè)用戶提供，如果您使用本平臺(tái)提供的網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)空間進(jìn)行視聽(tīng)、文字等內(nèi)容的上傳及傳播等，請(qǐng)先根據(jù)本協(xié)議及其他本平臺(tái)規(guī)則提示的規(guī)則、流程注冊(cè)成為注冊(cè)用戶，并確保注冊(cè)信息的真實(shí)性、正確性及完整性，如果上述注冊(cè)信息發(fā)生變化，您應(yīng)及時(shí)更改。

您應(yīng)對(duì)注冊(cè)獲得的本平臺(tái)賬號(hào)（以下簡(jiǎn)稱“賬號(hào)”）項(xiàng)下的一切行為承擔(dān)全部責(zé)任，不得侵犯包括但不限于本平臺(tái)在內(nèi)的任何主體的合法權(quán)益。

您理解并同意，您僅享有賬號(hào)及賬號(hào)項(xiàng)下由本平臺(tái)提供的虛擬產(chǎn)品及服務(wù)的使用權(quán)，賬號(hào)及該等虛擬產(chǎn)品及服務(wù)的所有權(quán)歸本平臺(tái)所有（法律法規(guī)另有規(guī)定的除外）。未經(jīng)本平臺(tái)書(shū)面同意，您不得以任何形式處置賬號(hào)的使用權(quán)（包括但不限于贈(zèng)與、出借、轉(zhuǎn)讓、銷售、抵押、繼承、許可他人使用）。如果本平臺(tái)發(fā)現(xiàn)或者有合理理由認(rèn)為使用者并非賬號(hào)初始注冊(cè)人，本平臺(tái)有權(quán)在不通知您的情況下，暫停或終止向該注冊(cè)賬號(hào)提供服務(wù)，并注銷該賬號(hào)。

您應(yīng)妥善保管賬號(hào)信息、賬號(hào)密碼以及其他與賬號(hào)相關(guān)的信息、資料。如因您的原因，造成賬號(hào)信息、資料、數(shù)據(jù)的變動(dòng)、滅失或財(cái)產(chǎn)損失等，您應(yīng)立即通知本平臺(tái)并自行承擔(dān)相關(guān)法律后果。



本平臺(tái)上的內(nèi)容

本平臺(tái)上的內(nèi)容是指經(jīng)由本平臺(tái)提供的服務(wù)，以上傳、張貼或任何其他方式傳送或傳播的任何資訊、資料、文字、軟件、音樂(lè)、音頻、照片、圖形、視頻、信息、鏈接或其他資料，無(wú)論系公開(kāi)還是私下傳送（以下簡(jiǎn)稱“內(nèi)容”），內(nèi)容提供者、上傳者應(yīng)對(duì)其提供、上傳的內(nèi)容承擔(dān)全部責(zé)任，如果給本平臺(tái)造成損失的，還應(yīng)向本平臺(tái)承擔(dān)賠償責(zé)任。對(duì)于第三方因用戶上傳的內(nèi)容向本平臺(tái)主張權(quán)利的，本平臺(tái)有權(quán)在不事先通知內(nèi)容提供者、上傳者的情況下直接采取刪除、屏蔽、斷開(kāi)鏈接等必要措施。

您在本平臺(tái)上傳或發(fā)布的內(nèi)容，您保證對(duì)其享有合法的著作權(quán)或相應(yīng)授權(quán)，本平臺(tái)有權(quán)展示、散布及推廣前述內(nèi)容。

為提高您內(nèi)容曝光量及發(fā)布效率，本平臺(tái)將額外為您提供全球范圍內(nèi)的展示和推廣服務(wù)，您同意您在本平臺(tái)的賬號(hào)所發(fā)布的全部?jī)?nèi)容均授權(quán)本平臺(tái)以您的賬號(hào)同步至本平臺(tái)運(yùn)營(yíng)的全部產(chǎn)品，包括但不限于PC、平板、手機(jī)、電視、機(jī)頂盒、可穿戴設(shè)備等全部客戶端軟件和/或網(wǎng)站。同時(shí)，您允許本平臺(tái)在同步并展示內(nèi)容時(shí)可自行或委托第三方進(jìn)行必要的處理（包括但不限于翻譯、匯編、改編等）。您在此確認(rèn)并同意，本平臺(tái)有權(quán)自行或委托第三方在與上述內(nèi)容、本平臺(tái)產(chǎn)品及相關(guān)服務(wù)、本平臺(tái)和/或本平臺(tái)品牌有關(guān)的任何宣傳、推廣和/或研究中以適當(dāng)?shù)姆绞介_(kāi)發(fā)和使用上述內(nèi)容（全部或部分）。