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腫瘤新克星，盤點NK細胞免疫療法的最新進展

NK細胞是一種先天淋巴細胞，是T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，無需抗原預先致敏即可非特異性殺傷腫瘤細胞。有研究表明，當其他免疫細胞被禁用時，NK細胞對癌細胞仍有殺傷力。據(jù)Market Research Guru咨詢機構(gòu)的調(diào)研，2021年，全球NK細胞療法市場規(guī)模達到了3.40億美元，預計2028年將增長至10.09億美元。


據(jù)統(tǒng)計，當前NK細胞療法多數(shù)大多處于臨床前或者臨床研究早期階段。不過，從已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來看，基于NK細胞的免疫療法可以被分為各具特點與優(yōu)勢五個大類，采取不同的治療手段針對不同領(lǐng)域，具有廣闊的市場前景。


--基于NK細胞的免疫療法--

基于NK細胞的療法根據(jù)注輸?shù)挠行镔|(zhì)以及療法生效的手段，可以將這些療法分為非細胞療法與細胞療法。

細胞因子療法 通過注輸細胞因子，可以激活患者體內(nèi)的NK細胞，從而增強殺傷能力。例如，IL-2可以直接刺激T細胞和NK細胞的增生和激活，但在體內(nèi)會受到毒副作用和激活免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的限制，多家公司正在開發(fā)選擇性激活T細胞和NK細胞的IL-2類似物。

單抗療法 NK細胞可以被IgG抗體激活，產(chǎn)生抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。向患者體內(nèi)注輸抗體，可以針對性靶向NK細胞抑制受體來激活NK細胞，或是靶向腫瘤相關(guān)抗原，通過NK細胞誘導ADCC效應，通過CD16受體介導的ADCC可以殺死IgG1或IgG3抗體靶向的細胞。

NK細胞接合器 細胞接合器可以同時靶向腫瘤細胞抗原以及NK細胞活化受體，通常是雙特異性或者三特異性抗體，類似于T細胞接合器，將NK細胞與腫瘤細胞拉在一起來實現(xiàn)對腫瘤細胞的殺傷。

過繼性NK細胞療法 這一療法向患者注輸?shù)氖墙】档?、?jīng)過細胞因子活化的NK細胞，通過不同渠道收集NK細胞，例如外周血NK細胞、來自臍帶血或胎盤的NK細胞，以及從誘導多能干細胞（iPSC）分化生成的NK細胞，在體外增強功能后進行注輸，從而增強患者體內(nèi)的腫瘤殺傷能力。

基因工程化NK細胞療法 與過繼性NK細胞療法不同的是，這一治療方法采取注輸基因改造的NK細胞，包括CAR-NK細胞，從而實現(xiàn)針對性殺傷，增強其抗腫瘤效應。與CAR-T療法相比，CAR-NK細胞具有細胞因子釋放綜合征風險更小等優(yōu)勢?；贑AR-T的成功，CAR-NK這一治療手段的熱度在逐年上升，國內(nèi)外已經(jīng)有多家企業(yè)布局CAR-NK療法，并且針對其體外擴增難、轉(zhuǎn)染效率低、細胞持久性較差等挑戰(zhàn)開發(fā)創(chuàng)新性應對措施。

--NK細胞免疫療法新進展--

2022年7月27日，臨床階段的生物技術(shù)公司Celularity宣布，NK細胞療法CYNK-101的1/2a期臨床試驗已經(jīng)完成了首例患者給藥，該試驗針對晚期HER2陽性胃或胃食管交界處（G/GEJ）癌癥的一線治療。

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CYNK-101是一種新型的同種異體現(xiàn)成人類胎盤CD34+干細胞衍生的NK細胞候選療法，經(jīng)過基因改造以表達高親和抗裂解的CD16（FCGRIIIA）變體，從而增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。

2022年6月10日，免疫腫瘤公司GT Biopharma在第27屆歐洲血液學大會上展示了關(guān)于慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）的臨床前數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，第二代CD19靶向三特異性殺傷接合器（TriKE?）GTB-7550可以驅(qū)動強大的NK細胞功能，以對抗B細胞惡性腫瘤。TriKE可以交聯(lián)CD16/FcγRIII和NK細胞上的腫瘤抗原，能夠驅(qū)動細胞毒性，而IL15為NK細胞提供存活和增殖信號。

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這一分子包括人源化駱駝抗CD16VHH單域抗體CAM16、野生型IL-15成分和抗CD19腫瘤抗原單鏈可變區(qū)片段（scFv），均通過短肽接頭連接，可增強針對CD19+癌癥靶點的NK殺傷功能。

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▲ GT Biopharma第二代接合器 圖源：公司官網(wǎng)

2022年6月10日，Wugen在2022年歐洲血液學協(xié)會（EHA）上展示了其領(lǐng)先NK細胞治療產(chǎn)品WU-NK-101的最新臨床前數(shù)據(jù)。與傳統(tǒng)NK細胞相比，WU-NK-101表現(xiàn)出更強的代謝活性和對腫瘤微環(huán)境（TME）免疫抑制的抵抗力，其在急性髓性白血?。ˋML）的臨床前模型中顯示出強大的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。

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WU-NK-101是利用其專有的MonetaTM平臺所開發(fā)的同種異體記憶NK細胞療法，具有獨特的、更強效的抗腫瘤活性和細胞因子誘導的記憶樣(CIML)表型，與傳統(tǒng)的自然殺傷細胞(cNK)相比，具有更好的活化、代謝靈活性和細胞毒性。

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▲ Wugen通用型記憶NK細胞平臺作用機理 圖源：公司官網(wǎng)

2022年4月26日，Nkarta公布了兩款CAR-NK在研管線NKX101和NKX019治療血液瘤的最新臨床數(shù)據(jù)，這是Nkarta公司首次公布其CAR-NK研發(fā)項目的臨床試驗結(jié)果。NKX101和NKX019是兩款同種異體的即用型NK細胞療法，使用外周血來源NK細胞。

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NKX101是Nkarta的首發(fā)管線，是一種病毒轉(zhuǎn)染工程化的靶向NKG2D配體的異體CAR-NK細胞產(chǎn)品，在治療復發(fā)/難治性急性髓系白血病(AML)和骨髓增生異常綜合癥（MDS）的臨床試驗中，高劑量組5名AML患者中3名獲得完全緩解（60% CR），其中兩例是MRD微小殘留病灶陰性，顯示了NKX101治療AML良好的耐受性、安全性和高度活性。

NKX019是一款靶向CD19的通用型CAR-NK細胞療法，在治療復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤的臨床試驗中，高劑量組6名患者中5名獲得了部分緩解（83% ORR），其中3名獲得了完全緩解（50% CR），CR病例中包括一名彌漫性大B細胞淋巴瘤患者和一名套細胞瘤患者，試驗中并未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性和細胞因子風暴。

2022年4月10日，Affimed在AACR會議上展示了NK細胞銜接器ICE?療法AFM13預混臍帶血來源的NK細胞療法的臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在接受AFM13的2期臨床推薦劑量（RP2D）的所有13名患者中，客觀緩解率為100%，完全緩解率從接受第一療程治療后的38%提高到兩個療程后的62%。

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AFM13是一款first-in-class雙特異性四價抗體，即先天性細胞接合器ICE?，通過獨特的設(shè)計，可以使其與NK細胞和巨噬細胞上的CD16A和淋巴瘤細胞上的CD30高親和力結(jié)合，從而將NK細胞和巨噬細胞募集到腫瘤細胞附近，并且激活它們殺死腫瘤細胞。AFM13還結(jié)合了臍帶血來源的NK細胞療法，旨在加強ADCC作用。

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▲ AFM13結(jié)構(gòu) 圖源：公司官網(wǎng)


--小結(jié)--

目前，NK細胞療法在很多地方都在模仿相對成熟的T細胞療法，例如CAR結(jié)構(gòu)的構(gòu)建以及轉(zhuǎn)染，但相對T細胞療法而言，NK細胞療法具有以下幾個優(yōu)勢：更廣泛的細胞來源，更廣泛的適應癥，更多的殺傷途徑，更好的安全性以及可作為通用型現(xiàn)貨產(chǎn)品。

雖然近年來基于NK細胞的免疫療法取得了不少突破，但大多候選藥物仍處于較為早期的階段。根據(jù)初步的數(shù)據(jù)可以看到這一治療方案的有效性與安全性，也可以預測出這一領(lǐng)域的未來前景。隨著CARs、先進抗體工程學以及多元受體結(jié)合技術(shù)的發(fā)展，基于NK細胞的免疫療法毫無疑問將在未來有值得期待的臨床進展。


參考資料：
1.Maskalenko et al., （2022）. Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00413-7
2.各公司官網(wǎng)
文章來源：醫(yī)麥客


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