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直播回顧 | AAV基因療法在腫瘤治療中的應(yīng)用與挑戰(zhàn)


基因治療通過轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）來修復(fù)、調(diào)節(jié)或替換異?；蛉毕莼蜻_(dá)到治療目標(biāo)疾病的目的。近幾十年來，病毒載體介導(dǎo)的基因治療已用于治療癌癥、心血管、眼科、神經(jīng)、代謝、血液病等多種疾病的臨床研究與應(yīng)用。其中，腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus, AAV）載體是基因治療的首選載體。不過，癌癥治療的成功水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于單基因疾病，使用AAV基因療法進(jìn)行腫瘤治療也面臨著挑戰(zhàn)。

2022年10月19日，有濟(jì)醫(yī)藥聯(lián)合獵藥人俱樂部在線上舉辦，由有濟(jì)醫(yī)藥腫瘤藥效部藥效高級(jí)研究員陶俐博士帶來“AAV基因療法在腫瘤治療中的應(yīng)用與挑戰(zhàn)”的線上直播課程，特別圍繞AAV基因療法，針對(duì)藥效學(xué)研究關(guān)鍵考量點(diǎn)進(jìn)行梳理，并結(jié)合具體的應(yīng)用實(shí)例，探討AAV基因療法的藥效學(xué)研究策略。


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直播內(nèi)容精彩回顧


此次課程分享內(nèi)容主要包括：


  • AAV藥物背景介紹
  • 在腫瘤治療中的應(yīng)用與挑戰(zhàn)
  • 藥效學(xué)研究關(guān)鍵考量點(diǎn)

陶俐博士首先介紹了AAV藥物的背景。AAV是一種單鏈DNA細(xì)小病毒，大小約為20-25 nm，無法自主復(fù)制，依賴于腺病毒或單純胞疹病毒輔助進(jìn)行增殖。野生型AAV在人類中是非致病性的，感染個(gè)體后產(chǎn)生的免疫應(yīng)答水平極低，可以感染分裂和非分裂的細(xì)胞，這是AAV能夠應(yīng)用于基因治療的基礎(chǔ)。作為基因治療載體的重組腺相關(guān)病毒（Recombination Adeno-associated virus, rAAV）在非致病的野生型AAV基礎(chǔ)上改造而成。用含有啟動(dòng)子、治療基因和poly A的表達(dá)盒替代rep和cap基因，保留兩側(cè)對(duì)rAAV增殖必需的ITR。由于其種類多樣、免疫原性極低、安全性高、宿主細(xì)胞范圍廣、擴(kuò)散能力強(qiáng)、體內(nèi)表達(dá)基因時(shí)間長(zhǎng)等原因，rAAV被視為最有前途的基因治療載體之一。

針對(duì)AAV在腫瘤治療中的應(yīng)用案例，陶俐博士從以下幾方面做了詳細(xì)闡述。


1

AAV在腫瘤治療中的應(yīng)用-通過細(xì)胞因子進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)


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AAV在腫瘤治療中的應(yīng)用-通過細(xì)胞因子進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)
（圖片來源：直播課程）



2

AAV在腫瘤治療中的應(yīng)用-表達(dá)小核酸


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AAV在腫瘤治療中的應(yīng)用-表達(dá)小核酸
（圖片來源：直播課程）



3

AAV在腫瘤治療中的應(yīng)用-表達(dá)抗體


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AAV在腫瘤治療中的應(yīng)用-表達(dá)抗體（圖片來源：直播課程）



4

AAV在腫瘤治療中的應(yīng)用-體內(nèi)表達(dá)CAR


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AAV在腫瘤治療中的應(yīng)用-體內(nèi)表達(dá)CAR
（圖片來源：直播課程）

與單基因突變疾病不同，癌癥是一種（獲得性）多基因突變遺傳疾病，且存在大量遺傳異質(zhì)性。因此使用AAV基因療法進(jìn)行腫瘤治療存在著一定挑戰(zhàn)：
（1）除非使用通用的校正基因，否則需要同時(shí)轉(zhuǎn)移多基因才能達(dá)到修復(fù)腫瘤細(xì)胞異?；蛲蛔?，且需要對(duì)每個(gè)患者量身定制。
（2）通常只需要一小部分靶細(xì)胞成功導(dǎo)入治療基因即可改善大多數(shù)單基因突變疾病的臨床癥狀。但在癌癥治療中，少部分靶細(xì)胞發(fā)生基因糾正不足有效治愈腫瘤。

因此，使用AAV載體進(jìn)行腫瘤基因治療的許多策略不是針對(duì)腫瘤本身，而是作用于宿主組織，針對(duì)腫瘤微環(huán)境或刺激宿主免疫反應(yīng)。


AAV藥物臨床前研究中藥效學(xué)研究關(guān)鍵考量點(diǎn)及解決策略

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圖片來源：直播課程


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圖片來源：直播課程


有濟(jì)醫(yī)藥目前在AAV基因治療中可以針對(duì)腫瘤、心衰等心血管疾病、代謝疾病、神經(jīng)疾病、血液病等領(lǐng)域，提供PK/PD檢測(cè)服務(wù)。


直播Q&A


以下為陶俐博士對(duì)會(huì)議直播問題的解答：

AAV在體內(nèi)一般能夠穩(wěn)定表達(dá)多久？

rAAV感染細(xì)胞后，DNA將以環(huán)狀游離DNA形式長(zhǎng)期存在于細(xì)胞核中，持續(xù)表達(dá)產(chǎn)物。表達(dá)時(shí)間一般能持續(xù)半年或者更久，在非分裂細(xì)胞，例如神經(jīng)元細(xì)胞，甚至能表達(dá)兩年以上。

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小鼠肝細(xì)胞特異性表達(dá)，選擇哪種血清型？

AAV7、AAV8對(duì)小鼠肝臟感染具有良好效果。如果需要實(shí)現(xiàn)小鼠肝組織高特異性表達(dá)，建議結(jié)合選擇肝特異性啟動(dòng)子，例如TBG啟動(dòng)子。

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有濟(jì)醫(yī)藥做AAV產(chǎn)品需要P2實(shí)驗(yàn)室嗎？

根據(jù)《人間傳染的病原微生物名錄》，AAV相關(guān)試驗(yàn)需要在P2實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。有濟(jì)醫(yī)藥具有P2實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)，可以開展相關(guān)試驗(yàn)。

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       — 有濟(jì)醫(yī)藥腫瘤藥效平臺(tái) —


有濟(jì)醫(yī)藥腫瘤藥效研究平臺(tái)由資深行業(yè)專家領(lǐng)銜，團(tuán)隊(duì)碩士以上學(xué)歷占比72%，平均具有十余年腫瘤創(chuàng)新藥評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)，擁有體內(nèi)/外腫瘤創(chuàng)新藥評(píng)價(jià)模型超過300個(gè)，可針對(duì)小分子，生物藥，細(xì)胞治療產(chǎn)品，基因治療產(chǎn)品等抗腫瘤創(chuàng)新藥開展早期成藥性及IND申報(bào)臨床前藥理藥效學(xué)評(píng)價(jià)研究。

平臺(tái)配置MSD電化學(xué)發(fā)光分析儀，流式細(xì)胞儀，多功能酶標(biāo)儀等價(jià)值超千萬的先進(jìn)儀器設(shè)備，擁有超過500㎡屏障級(jí)動(dòng)物房，配備4套獨(dú)立通氣籠盒IVC設(shè)備，可同時(shí)飼養(yǎng)各類免疫缺陷小鼠2000只，年承接項(xiàng)目專題數(shù)超過108項(xiàng)，其中IND申報(bào)項(xiàng)目專題數(shù)超過46項(xiàng)。


   —關(guān)于有濟(jì)醫(yī)藥—

    
天津有濟(jì)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司（簡(jiǎn)稱有濟(jì)醫(yī)藥）是凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ / 06821.HK）旗下聚焦于新藥的藥理、毒理、藥代評(píng)價(jià)領(lǐng)域，為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供早期成藥性篩選、臨床前藥理毒理整包評(píng)價(jià)、臨床階段臨床藥理學(xué)研究與生物樣品檢測(cè)服務(wù)的CRO公司。總部位于天津經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)，在上海浦東新區(qū)自貿(mào)壹號(hào)生命科學(xué)園設(shè)有實(shí)驗(yàn)室，總設(shè)施面積超過13000㎡。

    
有濟(jì)醫(yī)藥憑借對(duì)國(guó)內(nèi)外法規(guī)的深層理解、對(duì)藥物開發(fā)與評(píng)價(jià)策略的精準(zhǔn)分析、豐富的新藥評(píng)價(jià)實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)、完善的質(zhì)量管理體系，為國(guó)內(nèi)外新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)提供覆蓋藥理、毒理、藥代評(píng)價(jià)的全流程、一站式臨床前及臨床研究技術(shù)服務(wù)。

業(yè)務(wù)聯(lián)系：13636617420

招聘聯(lián)系：18920495817

網(wǎng)址：http://yugenmed.com


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