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有濟說 | 數據完整性在臨床試驗生物分析實驗室的良好實踐


近年來,在GMP、GCP、GLP和 GTDP的檢查中,數據完整性、文件和記錄管理規(guī)范性方面的缺陷數量大大上升[1],這使得數據完整性成為了目前法規(guī)監(jiān)管機構和制藥行業(yè)關注的全球性問題,對臨床試驗生物分析實驗室(以下簡稱實驗室或生物分析實驗室)的從業(yè)人員也是個重要課題。


那么生物分析實驗室應該如何保證數據完整性呢?研讀各個國家和組織的數據完整性的相關指導原則可以發(fā)現,盡管這些文件的描述或有不同,但對數據完整性的期望都是一致的,都需要確保數據在整個生命周期中保持完整、一致、準確、可信和可靠[2],即數據管理需滿足ALCOA+原則。因此本文將從ALCOA+原則出發(fā),來探討數據完整性在生物分析實驗室的良好實踐。










1. Attributable可歸屬的

在紙質記錄中,可以通過在每一張/每一系列記錄中手寫簽名或者首字母縮寫同時簽署日期的形式追蹤到產生數據的人。為每一個可能會產生數據的人保留簽名簿,留下中英文簽名字跡和機構內唯一的首字母縮寫。

隨著越來越多的自動化技術被引入,Watson LIMS系統、環(huán)境監(jiān)控系統、酶標儀系統、LC-MS/MS系統等計算機化系統被應用,這類產生電子數據的系統應該做到為每一位用戶創(chuàng)建唯一的賬號,保留賬戶清單、申請賬戶和創(chuàng)建賬戶的記錄,并通過將用戶與創(chuàng)建、修改或刪除數據的動作的鏈接追蹤到唯一的用戶登錄,也就是是指能顯示用戶身份(ID)、日期和時間戳的審計追蹤。






2. Legible清晰

數據記錄人應字跡清晰,不涂改記錄,如果有必要進行更改,用單線將原始值劃掉,寫明更改的原因、修改人和日期。修改前后的數據都需要能清晰可辨。對于電子數據,有任何更改都能被審計追蹤捕獲。

記載數據時使用可永久保存的墨水(黑色簽字筆,或藍色簽字筆用以區(qū)別于復印件),不使用鉛筆等任何可擦寫或褪色的墨水。

需要注意有些儀器配備的打印紙是熱敏紙或光敏紙,這種打印輸出有褪色風險,應復印保存以確保長期可讀。






3.Contemporaneous同步

在數據產生時記錄,不提前或回溯記錄,記錄活動的日期和時間。在實驗活動現場,創(chuàng)造便利的環(huán)境,方便訪問的用于記錄原始數據的記錄的當前版本(可采用所有實驗人員均能訪問的共享網盤保存電子版記錄,可供隨時打?。⒃诨顒蝇F場配備打印機或確保打印機鄰近活動場所、盡可能采用自動化數據采集系統、為酶標儀、液質聯用儀等儀器連接打印機等,以便及時記錄數據。





4.Original原始

數據或信息的首次或源捕獲,例如人工觀察的原始紙質記錄或計算機化系統的電子原始數據文件,在第一次捕獲時都必須正確完整的記錄下來并保存。原始記錄應當直接記載于規(guī)定的記錄文件上,不得通過非受控的載體暫寫或轉錄[4]。 
在某些情況下經過核實的副本也可被視為原始數據保存:多個專題共用的原始記錄(例如混合基質配制記錄、wash buffer配制記錄);延長某些記載形式不允許長期保存的數據的保存期(例如熱敏打印條);原始記錄被化學品染色、沾染基質,保存這些記錄可能影響其他存檔材料;促進數據交換;支持存檔操作。
如若采用核正副本作為原始數據保存,該副本必須經核正人確認具有與原件相同的信息,包括描述上下文、內容和結構的數據,與原件保持同樣的準確性、完整性、內容和意義。實際操作中可采用加蓋復印章,復印人簽署姓名日期的方式體現已完成核對。





5. Accurate 準確

數據準確是指數據應該沒有錯誤,完整,真實,能反映實驗活動??梢圆扇〉目刂拼胧┌ǖ幌抻谝韵聝热荩?/span>

  • 在數據采集時,操作人應認真仔細,避免出錯。對于關鍵操作,例如樣品接收入庫、配制標曲/質控、加樣,安排現場第二人復核,適用的情況下,還可以采取拍照等形式。


  • 數據處理過程中,如涉及手動計算,例如使用Excel計算殘留,應有第二人復核計算的準確性,打印保存計算中使用的所有基礎計算和公式,包括中間計算。

  • 數據檢查:對關鍵數據進行適當的驗證達到質量控制的目的,可以由專題負責人或其他人員進行[2]。在生物分析中,由分析項目負責人審閱每個分析批的數據,批準結果接受頁。再由QC人員對整個分析項目的數據進行100%的檢查。需注意數據檢查需包括計算機化系統的審計追蹤。

  • QA數據檢查,由QA進行的數據審查旨在確保報告的結果準確和完整地反映了研究的原始數據,這也是確保數據準確的重要手段。



  • 控制發(fā)放用于記錄實驗活動的空白紙張,避免隱瞞丟棄或篡改數據。控制的范圍和程度需要考慮數據風險和數據關鍵性,識別記錄被偽造的可能性、產生后果的嚴重性和可發(fā)現性。建議應至少保證分析方法中所有操作步驟的記錄受控。
    分發(fā)受控需注意兩個關鍵點,可追蹤和不可再造。追蹤:利用編制受控號和受控記錄發(fā)放回收臺賬進行追蹤。不可再造:蓋受控章(簡單但工作量大);打印編號后裝訂成冊蓋騎縫章;或者,直接定制印有受控章或特殊水印的紙。



  • LIMS、LC-MS/MS等計算機化系統應經過驗證,確保能滿足預期用途。限制系統用戶權限,涉及產生數據的用戶,分析項目負責人、分析員等禁用刪除權限,修改系統時間權限。








6. Complete完整

在藥物臨床試驗現場核查中發(fā)現有關鍵研究活動、數據無法溯源的情形,核查認定為“不通過”[5]。因此,所有對重建整個分析項目關鍵的信息,電子生成的記錄包括元數據,都應被完整的記錄下來。





7. Consistent一致

如果所有數據都如5的要求被準確真實的記載,那么所有數據都應是一致的。但需要特別關注兩點,不同記錄中的時間可能來自不同的時鐘,這些時鐘應定期檢查校正,確保所有記錄中的時間基準都是統一的;某些信息會被記載于多份不同記錄,或者有多份副本保存于不同的專題,對這些信息進行修改時應同步更新相關的所有記錄。





8. Enduring and Available 持久和可獲得

為保障數據持續(xù)可用,可實施的良好實踐應包括數據保存,即數據備份和歸檔。電子數據(包括其元數據)定期備份,建議本地及異地各保留一份備份數據,紙質資料可掃描備份用于災難恢復;分析項目結束后,項目相關的所有紙質數據、電子數據(包括其元數據)都應歸檔至檔案室,由專門的檔案管理員統一管理,確保檔案持續(xù)處于安全的環(huán)境,沒有被盜、被意外損毀、未經授權的更改或刪除的風險。專題相關的數據保存至藥品上市后至少5年,非專題保存至產生后至少10年。超過保存期的數據經管理層批準,在QA的監(jiān)督下銷毀。
      
在內部檢查或外部核查中,經實驗室管理層批準后從檔案室借出數據或從計算機化系統中恢復數據。


以上是數據管理措施的一些見解,為確保這些措施能被切實執(zhí)行,還應做到:建立措施相關的文件系統;QA人員監(jiān)督檢查實施情況;為員工提供數據完整性培訓申明重要性和需要承擔的責任;創(chuàng)造一個良好的質量文化,實現透明的工作環(huán)境,積極鼓勵報告錯誤、遺漏和異常。我相信,通過這些努力,定能達到數據完整性的目的。



結束語


有濟醫(yī)藥深入理解 NMPA/FDA/OECD/WHO的各項數據完整性法規(guī),將法規(guī)要求運用到數據管理的各個環(huán)節(jié),對數據的全流程制定實驗記錄、記錄復核、記錄表單和記錄本管理、計算機化系統驗證、訪問控制、變更控制、QC流程等質量文件,專職QC100%審核數據,QA監(jiān)督檢查數據全流程控制效果,嚴格控制數據質量,對不準確、不完整的數據零容忍,致力于提供可靠的實驗數據,助力客戶順利完成申報。



參考文獻:
[1] WHO Technical Report Series, No.1033, Annex 4, Guideline on data integrity.WHO.2021.
[2] OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring Number 22: Advisory Document of the Working Party on Good Laboratory Practice on GLP Data Integrity. OECD.2021.
[3] ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions. MHRA.2018.
[4] 藥品記錄與數據管理要求.NMPA.2020
[5] 藥品注冊核查要點與判定原則(藥物臨床試驗).NMPA.2020




   —關于有濟醫(yī)藥—

    
天津有濟醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司(簡稱有濟醫(yī)藥)是凱萊英醫(yī)藥集團(股票代碼:002821.SZ / 06821.HK)旗下聚焦于新藥的藥理、毒理、藥代評價領域,為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供早期成藥性篩選、臨床前藥理毒理整包評價、臨床階段臨床藥理學研究與生物樣品檢測服務的CRO公司??偛课挥谔旖蚪洕夹g開發(fā)區(qū),在上海浦東新區(qū)自貿壹號生命科學園設有實驗室,總設施面積超過13000㎡。

    
有濟醫(yī)藥憑借對國內外法規(guī)的深層理解、對藥物開發(fā)與評價策略的精準分析、豐富的新藥評價實戰(zhàn)經驗、完善的質量管理體系,為國內外新藥研發(fā)機構和制藥企業(yè)提供覆蓋藥理、毒理、藥代評價的全流程、一站式臨床前及臨床研究技術服務。

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