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企業(yè)展示2022年5月份FDA CDER發(fā)布了《Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies》征求意見稿，規(guī)定了放射性人體試驗的開展條件、樣品采集和報告要求等試驗細節(jié)。
傳統(tǒng)質譜技術通常無法定量檢測所有的代謝產物，采用傳統(tǒng)的質譜技術手段進行物質平衡研究，回收率往往處于較低的水平，并且由于代謝產物鑒定不完全，可能忽略掉一些代謝途徑，對于主要代謝酶的判斷不夠準確。如果某些高濃度代謝產物無法被識別，其潛在的安全性風險得不到充分評估。而放射性示蹤法可彌補傳統(tǒng)質譜技術的不足,對進一步闡釋藥物在體內的變化過程能夠起到一定的幫助作用。
一、什么類型的藥物需要開展人體放射性標記物質平衡研究？
2.基于基礎藥理學和非臨床ADME信息，其代謝和消除途徑已知的藥物，如單克隆抗體、內源性物質及類似物（例如：多肽、激素、寡核苷酸治療藥物）。
3.在尿液中回收率≥90%，且尿液回收的物質大部分以原形藥物存在（代謝很少）的藥物。
二、人體放射性標記物質平衡試驗的一般設計
放射性物質平衡試驗中給藥劑量分為受試物劑量及放射性劑量兩種。
受試物的劑量應在治療劑量范圍內。如在開展物質平衡研究時，治療劑量范圍尚未確定，則應使用藥代動力學線性范圍內的劑量。
放射性劑量應基于臨床前放射性物質平衡和放射性組織分布的研究數(shù)據進行劑量估算。還應該酌情考慮其他與人體安全有關的組織（如國際輻射防護委員會（ICRP）、放射防護咨詢委員會（ACRP））的指導意見。在FDA 2017-2019年批準的化藥NME當中，有77.4%的人體物質平衡試驗，給藥放射性劑量在35-200 μCi之間，僅有極少部分約1.7%大于200 μCi。對于人體暴露小于0.5 μCi的微劑量試驗，一般不要求給出臨床劑量學研究報告[1]。
2.給藥制劑的要求
試驗室小規(guī)模合成的放射性制劑與GMP車間生產的臨床制劑存在差異，但該制劑提供的信息仍然可以滿足人體放射性物質平衡的研究要求。在EMA 指南中明確提出，如果有相關研究表明生物利用度明顯依賴于制劑，應討論人體物質平衡研究中使用的制劑的生物利用度情況[2]。
給藥制劑配制完成后應提供相應批次的COA（至少包含配方組成、放射總量及穩(wěn)定性等信息）以支持臨床研究中心給藥。
樣本種類及樣本采集終點：全血、血漿、尿液、糞便。全血及血漿樣品的收集時間建議與臨床I期時間點設置保持一致，血液樣本采集至少滿足5個半衰期，連續(xù)兩個時間點血藥放射性濃度小于2倍血漿本底值。尿液及糞便持續(xù)收集至每例受試者的生物樣本（尿液+糞便）的總放射性超過給藥量的90%；連續(xù)兩天收集的尿糞放射性量低于給藥量的1%。 放射性定量檢測：全血、血漿、尿液和糞便的總放射性。 非放射性定量檢測：血漿中原形藥物及代謝物的濃度。 放射性與非放射性相結合的代謝產物鑒定：建議將每個受試者的血漿、尿液和糞便樣本單獨進行代謝物譜分析，而不是將所有受試者的樣本混合后進行檢測。特殊情況下如藥物整體暴露量低也可混合所有受試者的樣本更有助于完成代謝物鑒定。研究結果需提供占血漿中藥物總相關物質暴露量的10%以上代謝物的結構表征；理想情況下排泄樣品中80%的放射性物質應該完成結構鑒定如果可鑒定物質低于80%應給出充分的理由。
三、人體放射性標記物質平衡試驗的開展時間 有濟醫(yī)藥已取得輻射安全許可證，可以承接3H、14C、125I、99mTc等放射核素標記物的非臨床與臨床相關研究。目前有三項放射性同位素示蹤試驗開展中。 如您有任何業(yè)務咨詢 歡迎掃描左側市場部微信二維碼 我們將及時回答您的問題
對于一些長半衰期的原形藥物或代謝物，當延長收集時間仍不能實現(xiàn)回收率超過90%時，則應考慮調整樣品采集方案，如允許受試者暫時離開機構，并于規(guī)定時間內回到研究中心采集樣本，通過建模等的方式補全未采集的數(shù)據。
對于吸入給藥劑型特殊不便于制備放射性給藥制劑的，可以更改臨床給藥方式對藥物進行進一步評估。
[2] 王璐, 張澤茹,and 邵鳳."~(14)C標記人體物質平衡研究設計和結果簡介." 中國臨床藥理學雜志 37.05(2021):568-571. doi:10.13699/j.cnki.1001-6821.2021.05.018.
[3] Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies Guidance for Industry, (March 2022, FDA)
[4] Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry, Revision 2 (March 2020, FDA)
[5] 《創(chuàng)新藥臨床藥理學研究技術指導原則》（2021年12月）
[6] 《藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則》(2014年5月)
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