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本文通過(guò)FDA網(wǎng)站，收集2018-2022年FDA發(fā)給非臨床研究機(jī)構(gòu)的警告信，收集違反GLP法規(guī)的具體問(wèn)題，進(jìn)一步整理與分析，為我國(guó)非臨床研究機(jī)構(gòu)合規(guī)性提供科學(xué)建議。
一、2018-2022年FDA給GLP機(jī)構(gòu) 警告信的情況
FDA根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題將檢查結(jié)果分為三類(lèi)：無(wú)須采取行動(dòng)( no action indicated，NAI)；“須自愿采取行動(dòng)”( voluntary action indicated，VAI)；須官方采取行動(dòng)( official action indicated，OAI)。
2018-2022年間，F(xiàn)DA對(duì)GLP機(jī)構(gòu)的檢查次數(shù)均較少，檢查次數(shù)為每年62~16次。發(fā)給GLP機(jī)構(gòu)的警告信共計(jì)7封，歷年警告信數(shù)量占檢查數(shù)量的比率為0~6.1%，比率較低?？梢钥闯鯣LP機(jī)構(gòu)的總體合規(guī)性較好，不常出現(xiàn)重大的缺陷項(xiàng)。
二、警告信的缺陷項(xiàng)分析
2.1 ? 發(fā)生頻次較多的缺陷項(xiàng)
GLP檢查發(fā)布的警告信中缺陷項(xiàng)可歸納為16類(lèi)。其中發(fā)生頻次最多的是履職問(wèn)題，分別是專(zhuān)題負(fù)責(zé)人未能履行職責(zé)和質(zhì)量保證部未能履行職責(zé)。
專(zhuān)題負(fù)責(zé)人未能履行職責(zé)主要表現(xiàn)為研究開(kāi)展中專(zhuān)題負(fù)責(zé)人沒(méi)能確保按照試驗(yàn)方案開(kāi)展試驗(yàn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算錯(cuò)誤影響試驗(yàn)結(jié)果、動(dòng)物治療未經(jīng)專(zhuān)題負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)、研究結(jié)束后研究資料未歸檔；質(zhì)量保證部未能履行職責(zé)主要表現(xiàn)為質(zhì)量保證部的檢查活動(dòng)未保存書(shū)面檢查記錄和檢查能力不夠：未能發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)操作違反方案或SOP、未發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤等。
2.2 ? 履職問(wèn)題的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)
專(zhuān)題負(fù)責(zé)人全面負(fù)責(zé)研究的技術(shù)指導(dǎo)，以及結(jié)果解釋、分析、記錄和報(bào)告，代表研究的單點(diǎn)控制，專(zhuān)題負(fù)責(zé)人的履職情況直接影響數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可靠性。而一個(gè)可靠的QAU是成功完成任何GLP研究的必要條件，沒(méi)有適當(dāng)?shù)腝AU監(jiān)督，就不能保證最終研究報(bào)告中報(bào)告的內(nèi)容是準(zhǔn)確的。未能執(zhí)行QAU功能會(huì)使整個(gè)研究的有效性受到質(zhì)疑。
2.3 ? 履職問(wèn)題的改進(jìn)建議
無(wú)論是哪個(gè)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的GLP檢查，SD和QAU均是檢查重點(diǎn)，勢(shì)必會(huì)引起更多的關(guān)注。建議我國(guó)的GLP機(jī)構(gòu)加強(qiáng)SD和QAU的資格審核和崗位培訓(xùn)，確保SD和QAU有能力履行職責(zé)，并在工作中增強(qiáng)相互交流，溝通研究過(guò)程中的易錯(cuò)點(diǎn)、既往問(wèn)題，減少研究實(shí)施的偏離情況，并幫助QA增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的能力。
2.4 ? 其他缺陷項(xiàng)分析
除了履職問(wèn)題，標(biāo)識(shí)問(wèn)題需要引起注意，無(wú)論是標(biāo)本、試劑、溶液、供試品還是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，GLP法規(guī)中均給出了需要正確標(biāo)識(shí)的信息，從警告信的缺陷項(xiàng)中也能發(fā)現(xiàn)，未能正確標(biāo)識(shí)的缺陷極易引發(fā)警告信。FDA檢查員認(rèn)為，缺乏足夠的標(biāo)簽會(huì)引起混用、使用變質(zhì)或過(guò)期材料、或無(wú)法溯源的風(fēng)險(xiǎn)，繼而引發(fā)研究中產(chǎn)生數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。因此GLP機(jī)構(gòu)應(yīng)建立正確標(biāo)識(shí)的書(shū)面程序，并對(duì)使用人員進(jìn)行培訓(xùn)，確保能正確執(zhí)行。在實(shí)施初期可增加定期監(jiān)督檢查，督促試驗(yàn)人員養(yǎng)成良好的工作習(xí)慣，降低缺乏或錯(cuò)誤標(biāo)識(shí)的可能性。
此外，檔案管理、原始數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、人員資質(zhì)、SOP管理等等方面的問(wèn)題雖然發(fā)生頻次略低，但警告信會(huì)在FDA 官網(wǎng)上進(jìn)行公開(kāi)發(fā)布，對(duì)企業(yè)經(jīng)濟(jì)和信譽(yù)影響較大。但只要被寫(xiě)入警告信，都是嚴(yán)重違反GLP法規(guī)的大問(wèn)題。為了保證非臨床研究質(zhì)量，GLP機(jī)構(gòu)應(yīng)充分理解GLP法規(guī)條款，自查相關(guān)的SOP和操作記錄，避免出現(xiàn)類(lèi)似的違規(guī)行為，進(jìn)一步提高我國(guó)非臨床試驗(yàn)的整體質(zhì)量。
