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有濟模型 | 銀屑病動物藥效模型

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性疾病，其在全球的患病人數(shù)目前已達1.25億之多，約占全球人口的2%~3%。銀屑病是一種臨床表現(xiàn)為紅斑、斑塊、鱗屑的慢性炎癥性皮膚病。能引發(fā)多種并發(fā)癥，如關節(jié)炎、心血管疾病和代謝綜合癥。其發(fā)病機制至今不清，目前認為與遺傳、環(huán)境和免疫等多因素相關[1]。


為了探究銀屑病的發(fā)病機制及新的治療手段，建立合適的動物模型至關重要。至今已開發(fā)出藥物誘導模型、細胞因子誘導模型、異種移植模型和基因工程模型等多種模型方法[2]。


有濟醫(yī)藥藥效技術平臺在銀屑病藥效學研究領域深耕多年，已成功建立了咪喹莫特誘導小鼠銀屑病模型、IL-23誘導小鼠耳廓銀屑病模型等助力合作伙伴開展干細胞、外泌體、小分子化藥等產品的非臨床藥效學研究。

部分模型數(shù)據(jù)展示：






一、咪喹莫特誘導小鼠銀屑病模型


1.模型介紹

咪喹莫特作為一種Toll樣受體免疫激活劑，其通過TLR7和TLR8激活樹突狀細胞，產生IFN-α、IFN-γ、TNF-α等炎癥前期因子，還能增加趨化因子如巨噬細胞炎癥性蛋白（MIP）和單核細胞趨化蛋白的產生[3]。采用6~8周齡BALB/c小鼠，通過在背部局部脫毛，在脫毛區(qū)域和耳部皮膚，每日定量涂抹5%咪喹莫特軟膏進行銀屑病造模，一般在第2~3 d即可出現(xiàn)炎癥反應，第6~7 d銀屑病樣病變可達高峰。造模產生的小鼠皮損具有典型的銀屑病表現(xiàn)和組織學特點，其中包括表皮的過度增生、角化不全伴角化過度、棘層增厚和炎癥細胞浸潤等。

2.模型背景數(shù)據(jù)圖

圖片1.png

圖片2.png

圖1 咪喹莫特誘導銀屑?。ˋ）皮膚拍照、（B）厚度檢測、（C）PASI評分、（D）HE染色、（E）Baker評分、（F）脾臟指數(shù)

3.數(shù)據(jù)圖解讀


咪喹莫特涂抹造模后，與正常組相比，模型組小鼠皮膚出現(xiàn)鱗屑、紅腫、浸潤等銀屑病樣病變（圖1.A），皮膚厚度增加（圖1.B），PASI（Psoriasis area and severity index，銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)）評分上升（圖1.C），小鼠皮膚角質層出現(xiàn)Munro微膿腫、角化不全，表皮層棘層細胞增厚，真皮層血管擴張、炎癥細胞浸潤等病理癥狀（圖1D），Baker評分顯著上升（圖1.E），脾臟指數(shù)顯著增加（圖1.F），以上結果表明模型制備成功；與模型組小鼠相比，治療組小鼠上述癥狀均得到明顯緩解。





二、IL-23誘導小鼠耳廓銀屑病模型


1.模型介紹

在各種細胞因子注射小鼠模型中，注射IL-23是最為常見的建模方式[4]。皮內注射IL-23可通過IL-23/Th17軸誘發(fā)炎癥—IL-23激活下游反應誘導分化Th17細胞，Th17專職分泌IL-17和IL-22作用于角質形成細胞和其他組織細胞引起皮膚細胞炎癥損傷。隔天多次向6~8周齡C57BL/6雌性小鼠耳朵皮內注射20 μL含量為0.5 μg的IL-23進行造模。

2.模型背景數(shù)據(jù)圖

圖片3.png

圖片4.png

圖2 IL-23誘導銀屑病（A）厚度檢測、（B）脾臟指數(shù)、（C）Baker評分、（D）IL-23A表達量、（E）HE染色


3.數(shù)據(jù)圖解讀


結果顯示IL-23注射造模后，與正常小鼠相比，模型組小鼠出現(xiàn)皮膚厚度（圖2.A）和脾臟指數(shù)（圖2.B）顯著增加，病變部位皮膚角化不全、Munro微膿腫、棘層細胞增厚、炎癥細胞浸潤（圖2.E），Baker評分顯著上升（圖2.C）以及IL-23A的mRNA表達量顯著上升（圖2.D）等癥狀，上述結果證明模型制備成功；與模型組小鼠相比，治療組小鼠各癥狀均得到明顯緩解。


結語


銀屑病作為目前臨床上最常見的炎癥性皮膚病之一，其病因及發(fā)病機制目前尚未完全明確，仍需要更深層次的研究與探索。通過涂抹咪喹莫特或注射IL-23進行銀屑病小鼠模型制備的方法，操作性強、重復性好、造模時間短且皮損相似程度高，評價指標清晰，能較高程度地模擬出人類銀屑病發(fā)生、發(fā)展的過程。因而適合應用于銀屑病的臨床前藥效研究。


參考文獻：

[1]Liang Y, Sarkar MK, Tsoi LC, et al.Psoriasis:a mixed autoimmune and autoinflammatory disease[J].Curr Opin Immunol, 2017, 49: 1-8．

[2]于博，韓建文.銀屑病動物模型研究進展[J].皮膚病與性病,2022,44(4):290-296.
[3]SinghTP, ZhangHH, HwangST, et al . IL-23-and Imiquimod-Induced Models of Experimental Psoriasis in Mice[J]. Curr Protoc Immunol, 2019,125(1):e71.
[4]Chan J，Blumenschein W，Murphy E，et al. IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis［J］.2006，203（12）：2577-2587.

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