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有濟(jì)模型 | 腦卒中動(dòng)物藥效模型

腦卒中是一種具有高發(fā)病率和高死亡率的疾病，一般分為兩大類，缺血性腦卒中和出血性腦卒中。為了研究腦卒中的病理機(jī)制和開發(fā)新的治療方案，動(dòng)物模型是模擬腦卒中病理過程不可或缺的工具。作為一種具有復(fù)雜病理生理學(xué)的異質(zhì)性疾病，在一個(gè)動(dòng)物模型中模擬人類腦卒中的各個(gè)方面是不可能的，因此，根據(jù)研究目的建立合適的動(dòng)物模型至關(guān)重要。


有濟(jì)醫(yī)藥心血管與神經(jīng)藥效技術(shù)平臺(tái)在腦卒中模型藥效學(xué)研究領(lǐng)域深耕多年，已成熟建立多種缺血性和出血性腦卒中模型，驗(yàn)證數(shù)據(jù)穩(wěn)定并具備多項(xiàng)IND評(píng)價(jià)項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，已助力合作伙伴開展多種腦卒中藥物臨床前藥效評(píng)價(jià)。


部分模型數(shù)據(jù)展示：






一、缺血性腦卒中模型


1.線栓法

線栓法是將栓線于頸外動(dòng)脈切口處插入，使栓線經(jīng)過頸總動(dòng)脈分叉進(jìn)入頸內(nèi)動(dòng)脈，至有輕微阻力為止，阻斷鄰近的大腦中動(dòng)脈所有血供。目前該方法是局灶性腦缺血模型的標(biāo)準(zhǔn)建立方法，在國(guó)內(nèi)外得到了廣泛應(yīng)用。該模型的優(yōu)點(diǎn)在于可根據(jù)不同的再灌注時(shí)間點(diǎn)建立永久性或短暫性局灶性缺血性腦卒中模型[1,2]，且存在明顯的缺血半暗帶，便于實(shí)驗(yàn)研究。

線栓法案例分享




2.光致血栓形成法


該模型是將光敏染料，如孟加拉玫瑰紅經(jīng)尾靜脈注射注入循環(huán)，然后用一定波長(zhǎng)的激光束照射特定區(qū)域的完整頭顱誘導(dǎo)局灶性腦缺血。其主要機(jī)制是染料敏化光氧化作用導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板粘附聚集形成血栓阻斷腦血管。該模型具有重復(fù)性好、易于操作、創(chuàng)傷小、可靈活控制梗死面積和位置等優(yōu)點(diǎn)，此外，腦卒中后并發(fā)癥尚缺乏合適的模型，大鼠光致血栓性腦卒中可能適合于研究腦卒中后癲癇發(fā)生的機(jī)制[3]。

光致血栓形成法案例分享


3.FeCl?致血栓形成法


將FeCl?溶液直接應(yīng)用到動(dòng)物大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端，F(xiàn)eCl?與血管接觸后引起局部血管壁的損傷和氧化，這種化學(xué)反應(yīng)可以迅速導(dǎo)致血管壁蛋白質(zhì)的變性和血小板的激活，進(jìn)而促使血栓的形成，最終引起血管阻塞，模擬腦缺血的狀態(tài)。該模型與人類血栓性疾病發(fā)病機(jī)制比較相近，有利于溶栓藥物研究。

FeCl?致血栓形成法案例分享







二、出血性腦卒中模型


1.膠原酶注入法

膠原酶注入法是將細(xì)菌膠原酶注入到腦組織中特定的部位，導(dǎo)致特定的腦實(shí)質(zhì)或腦室內(nèi)出血[4]。膠原酶是一種金屬蛋白酶，可以降解血腦屏障基底層的 IV 型膠原蛋白，最終使血管破裂和滲漏，導(dǎo)致局部出血，模擬出血性腦卒中的病理狀態(tài)。該模型出血量可控，與人類自發(fā)性腦出血的病理過程有一定的相似性，適合用于腦出血的病理機(jī)制研究和藥物測(cè)試。然而，該模型仍不能完全模擬 ICH 的臨床發(fā)病情況，且細(xì)菌膠原酶加劇了炎癥反應(yīng)，因此它不適合于研究 ICH 的免疫反應(yīng)[5,6]。

膠原酶注入法案例分享


2.自體血注入法


自體血注入法是通過微型注射器將一定量的自體血液注入到腦的特定部位，如基底核、皮質(zhì)或丘腦區(qū)域。注入的血液在腦組織內(nèi)形成血腫，壓迫周圍組織，造成與人類出血性腦卒中類似的病理變化，包括局部組織的機(jī)械性損傷、血腫形成、腦水腫和繼發(fā)性的神經(jīng)元死亡。該方法與人類自發(fā)性腦出血的病理過程高度相似，且避免了因異體血或外源性物質(zhì)引發(fā)的免疫反應(yīng)，尤其適合用于研究腦出血后的急性反應(yīng)和長(zhǎng)時(shí)間的恢復(fù)過程。該模型最好地模擬了血腫質(zhì)量效應(yīng)和血液毒性，但該模型不涉及腦血管破裂。因此，此模型不適合于研究出血機(jī)制和止血治療[7]。

自體血注入法案例分享


結(jié)語(yǔ)

有濟(jì)醫(yī)藥能夠?yàn)檠邪l(fā)者提供線栓法、光致血栓形成法、FeCl?致血栓形成法、膠原酶注入法、自體血注入法等多種腦卒中動(dòng)物模型服務(wù)，可直接用于腦卒中疾病相關(guān)研究。


參考文獻(xiàn)：

1.Buchan AM, Xue D, Slivka A. A new model of temporary focal neocortical ischemia in the rat. Stroke. 1992; 23: 273-279.
2.Olsen TS. Regional cerebral blood flow after occlusion of the middle cerebral artery. Acta Neurol Scand. 1986; 73: 321-337.
3.Karhunen H, Bezvenyuk Z, Nissinen J, Sivenius J, Jolkkonen J, Pitk?nen A. Epileptogenesis after cortical photothrombotic brain lesion in rats. Neuroscience. 2007; 148: 314-324.
4.Rosenberg GA, Mun-Bryce S, Wesley M, Kornfeld M. Collagenase-induced intracerebral hemorrhage in rats. Stroke. 1990; 21: 801-807.
5.Andaluz N, Zuccarello M, Wagner KR. Experimental animal models of intracerebral hemorrhage. Neurosurg Clin North Am. 2002; 13: 385-393.
6.MacLellan CL, Silasi G, Poon CC, et al. Intracerebral hemorrhage models in rat: comparing collagenase to blood infusion. J Cereb Blood Flow Metab. 2008; 28: 516-525.
7. Li Y, Zhang J. Animal models of stroke. wiley online library. 2021 Sep 15;4(3):204-219.


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